用于在具有睾酮缺乏症状的妇女中补充睾酮的组合物和方法

专利名称用于在具有睾酮缺乏症状的妇女中补充睾酮的组合物和方法
交叉参考的有关专利申请本申请请求保护提交于1997年2月7日的美国临时申请60/037,473、提交于1997年2月12日的美国临时申请60/039,717和提交于1997年5月16日的美国临时申请60/046,642的权益。
背景技术 绝经妇女不论是自然绝经或是因卵巢衰竭或丧失(例如由子宫切除术、卵巢切除术或化疗继发的)导致的绝经，经常会出现睾酮缺乏及其所伴随的副作用。
鉴于上述原因，人们希望有用于给药的组合物和方法提供给她们，以便使表现出睾酮缺乏症状的妇女摄入补充量的雄性类固醇，这种方式可以恢复生理睾酮水平并且促进性健康和活力的复原、产生康乐的感觉、增强心血管和冠状血管的健康、最大限度地提高肌肉紧张并抑制骨损失。本发明基本达到了上述要求。
发明概述本发明涉及用于向需进补妇女提供有效量的雄性类固醇的组合物和方法，所述需进补妇女是指那些因绝经和/或自然衰老或因子宫切除或卵巢衰退(例如由化疗继发的)或肾上腺机能不全导致的总血清睾酮水平或游离睾酮水平低于最佳水平或明显低于正常生理水平的妇女。
在一个实施方案中，在可药用载体中含有有效量雄性类固醇的局部用制剂被涂敷在生殖器粘膜上，并且持续的时间足以克服或改善睾酮缺乏症状。
本发明还涉及一种向需补充睾酮的妇女渐进地提供有效量的雄性类固醇的方法，该方式是通过首先将存在于可药用载体中的有效量的雄性类固醇涂敷在生殖器粘膜上，并且涂敷的时间足以使睾酮水平达到生理范围内，该睾酮水平是根据血清血浓度测出(“睾酮总水平”)，或是由未与性激素结合球蛋白键合的游离睾酮测出(“游离睾酮”)。一旦睾酮水平处于生理范围内时，再以较少量的雄性类固醇经口服、经皮或非肠道给药，以代替生殖器粘膜的局部涂敷，从而将睾酮水平维持在所需的生理范围内。
显然，是否需求补充雄性类固醇应该由主治医师或其他保健专业人员根据检测的睾酮缺乏症状来决定。每位妇女不一定表现出相同的症状，并且这甚至在睾酮水平处于生理水平范围内时也可能出现，但是根据其他因素仍然可以诊断出睾酮缺乏症。所述症状包括但不限于性欲的完全丧失、对乳头和阴蒂处性刺激的敏感性的减弱、兴奋和性欲高潮能力的降低、生活机能和康乐感的减小、丧失肌肉紧张。有些妇女还出现其他症状，例如阴毛稀少且脱落、对雌激素不敏感的生殖器萎缩、头发干燥易断、皮肤干燥。虽然报导较少，但其他的症状还包括心血管和冠状心脏病以及斯耶格伦氏综合征患者的干眼症。
因此，如果必要的话，人们极需给被主治医师确诊的女性患者补充睾酮，由该主治医师确定给药的方式、剂量和治疗时间。
如US5,460,820所述，每天经皮施用约50-500μg睾酮通常足以将血清血水平维持在约15-80μg/dl内。另一方面，甲睾酮建议口服给药的日剂量是在约100-800μg(即0.10-0.80mg/天)内。
在本发明的文本中，术语“雄性类固醇”、“睾酮药”或“睾酮”(通用时)必须考虑到上下文，并且一般表示包括任何具有减轻妇女睾酮缺乏症状的功能的雄性类固醇。选自天然睾酮、睾酮酯类化合物、甲睾酮、甲睾酮酯、雄甾烯二酮、雄甾烯三酮、脱氢表雄甾酮、氟甲睾酮、美雄酮、17α-甲基降睾酮、诺乙雄龙、脱氢睾酮、羟甲烯龙、司坦唑、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮和美睾酮的雄性类固醇是代表性雄性类固醇。在该系列的睾酮中，优选甲睾酮及其酯。代表性的酯类化合物包括睾酮和甲睾酮的丙酸酯、苯乙酸酯、庚酸酯和环戊丙酸酯。
由血液或其他体液测出的血清或全血的睾酮或游离睾酮通常是指天然睾酮。基于对上述剂量以及睾酮生理范围的了解，所属领域专业人员可以很容易地判断出各个雄性类固醇或睾酮药的给药量。但重要的是，睾酮药的剂量必须在无需施用很大的剂量就足以克服被监测或被治疗的睾酮缺乏。而且，本发明的目的是提供一种使接受给药的妇女中的睾酮水平处于雌性正常生理水平范围内的治疗睾酮缺乏症的方法，并且所述剂量并不像在患者中获得所致生理标准一般的严格精确。
过高剂量的睾酮或以过长时间施用一定剂量的睾酮可能会出现睾酮过量的症状，即，兴奋增盛、阴蒂肥大、面毛增多以及声音低沉。按照本发明中的指导，将不会出现上述指征，患者和处方主治医师不用过分担心不利的副作用。
由于生殖器粘膜容易吸收雄性类固醇类化合物，所以在该区域内开始补充睾酮可迅速地使生殖器有活力，并且将睾酮系统性传递到其他区域。随着局部涂敷睾酮后生殖器组织变得健康，血循环也得到改善，并且睾酮受体变得良好，同时提高性感受和满足。通常可获得康乐感及自信。
用于局部涂敷在生殖器粘膜的制剂可以以多种形式混合，例如，溶液、乳液、霜剂、凝胶、软膏、糊剂等。通常，睾酮或其他雄性类固醇的浓度是制剂重量的约0.01-2.5％，并且优选该浓度在约0.1-1.0％间。所用载体可以是适用于睾酮的溶剂，或睾酮可以均匀溶解或悬浮在其中的赋形剂。
所述“可药用载体”是指雄性类固醇、任何其他组分(例如促进剂和/或溶剂)以及其他添加剂可在其中共同成为单一或相分离的液态的赋形剂或载体。所述“液体”是指非固体的但可以以不同粘度水平或状态存在的组合物。载体本身可以作为溶剂，也可加入溶剂或助溶剂。载体可以是基于水或有机物质的，并且可以含有适当胶凝或增稠的液体或溶剂的混合物。换言之，所述载体可以包括但不限于溶液、混悬液、乳液、凝胶、软膏、霜剂、糊剂或其他允许睾酮或其他雄性类固醇及任何促进剂、溶剂或其它所需添加剂向外扩散的类似状态。形成连续相的载体可以介于亲水性和疏水性间，这取决于预定的混合。除水以外的典型惰性组分包括但不限于聚丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇类化合物、矿脂、聚乙烯吡咯烷酮、矿物油、硅油、乙烯乙酸乙烯酯聚合物或其他低分子量可溶于水的聚合物、C2-C8低级醇类或适当的溶剂。
除载体以外，所述制剂可以含有一种溶剂(或多种溶剂)和一种吸收促进剂(或多种促进剂)。任选地，该制剂还可以含有防腐剂、香料和/或稳定剂。通常，雄性类固醇是天然睾酮、甲睾酮及其酯的形式，例如睾酮或甲睾酮的丙酸酯、环戊丙酸酯或庚酸酯。
适用的促进剂包括那些本领域常用的促进剂。这些促进剂的代表是C8-C18脂肪酸类化合物、C8-C18脂肪酸的C1-C8酯、C8-C18脂肪醇、山梨酸酯及盐类化合物、甘油的脂肪酸酯、α-羟基酸的C7-C22脂肪酸酯及任何上述化合物的混合物。促进剂可以以任意的功能量存在，并且一般的含量在约0.01-30％(重量)。
此外，某些溶剂可以作为溶剂兼促进剂。其代表物是C2-C7醇类、C3-C4二醇类化合物、乙氧二甘醇、DMSO(二甲亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)、1-正-十二烷基-环氮杂庚-2-酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮等。就促进剂而言，所用溶剂可以以任何功能量存在。事实上由于某些溶剂起载体赋形剂的作用，所以除了可以采用所述的“有效量”以外，实际上溶剂的量并未限定在任何数量范围内。
所述制剂还可以混合有其他添加剂，例如增稠剂、树胶、香料、稳定剂、用于提高雄性类固醇溶解度的试剂(例如环糊精类等)。
通过确保或提高生殖器粘膜细胞或其周围皮肤的摄取，一种或多种吸收促进剂很容易使雄性类固醇更有效。因此，所用雄性类固醇易于经生殖器粘膜或皮肤给药并吸收。
通常，局部用制剂含有约0.01％-约2.5％睾酮，并且包括该范围内任何适于产生预期作用的浓度。优选选用能够产生所需作用的最低浓度。因此，优选制剂含有约0.05％-约1％睾酮。
尽管本发明涉及睾酮、甲睾酮及其酯的应用，但在与雌激素同时给药时或在优选尽可能低地维持雌二醇水平时，甲睾酮则更适合采用。甲睾酮不会就地芳香化为雌二醇，但是少量的睾酮却可以转化为雌二醇。在例如因乳腺癌化疗后造成的卵巢衰退所导致的睾酮缺乏的妇女或需尽可能低地维持其睾酮水平的妇女中，使用甲睾酮特别有价值。然而，尽管下列实施例主要描述了甲睾酮的使用，可是这并不限制本发明再采用其他雄性类固醇以产生所需的效果，但这可能需要更小心地进行监测。
在下列实施例1-15中所例举的实施方案中，所用剂量是0.25-0.5mg甲睾酮/0.1ml的透粘膜霜剂。换言之，甲睾酮在局部用制剂中的浓度是0.25-0.5％(重量)。可根据经验来判断最适合于一个妇女的具体浓度(例如，通过改变浓度和评估对生殖器萎缩和性敏感度所产生的作用)。
在决定对所患的一种或多种睾酮缺乏症状实施本发明时，患者应在主治医师的监控下，将含有适当浓度的雄性类固醇(例如甲睾酮)的制剂以足够的量和足够长的时间涂敷在生殖器粘膜上，以减轻生殖器萎缩和睾酮缺乏的症状。通常，这需要约1周-3个月的不同时间，最常见的是约3-9周。所以，为使血液睾酮水平保持在生理范围内，可以减少局部生殖器给药，同时通过口服、透皮或非肠道补充施用低剂量的雄性类固醇，例如甲睾酮以足够维持其在施用局部生殖器用制剂时所产生的疗效的量给药。可取的是，甲睾酮的口服剂量是0.1mg-0.8mg/天，睾酮的透皮剂量是如U.S.专利5,460,820所述的0.05-0.5mg睾酮/天。
可以对甲睾酮的透皮或非肠道剂量，或睾酮的口服或非肠道剂量作小的调整。然而应注意，上面给出的睾酮和甲睾酮的总范围明显重叠，因此，以任何形式给药的睾酮或甲睾酮常用剂量范围为约0.01-1.0mg/天。然而，对于指定的雄性类固醇，该范围可以根据其相对功效和生物利用度作改变。因此，精确量的关键是其功能性。任何等同于0.01-1.0mg/天睾酮或甲睾酮的雄性类固醇剂量均有效。
如上所述，本发明的制剂提供了一种方式，通过该方式可以康复生殖器粘膜和阴蒂的性敏感度、改善阴道并且获得其他因睾酮水平提高所产生的全身疗效。本发明优选实施方案详述下列组合物是用于局部涂敷在生殖器，特别是生殖器粘膜和邻近皮肤上。所述制剂含有如上所述适宜补充睾酮的雄性类固醇以及可药用载体。单剂量制剂中可含有一种以上形式的雄性类固醇或睾酮形式(例如，用于提供生物利用度不同的形式)。上述睾酮、甲睾酮及其酯是优选的雄性类固醇药。
可采用市售载体或专用于睾酮生殖器粘膜或皮肤给药的载体来制备本发明制剂。例如，可使用膏霜基质，例如购自ProfessionalCompounding Centers of American，Inc.(“PCCA”)，并且被称作PLO凝胶或PLuronic卵磷脂有机凝胶。PCCA基质包括豆粒卵磷脂；Poloxamar 407，NF；棕榈酸异丙酯，NF；纯水，USP；乙醇，USP；山梨酸，NF和山梨酸钾，NF。
另外，在实施例1-14中使用了被称作“Pharmavan膏霜”并购自Apotherecary(Keene，NH)的膏霜基质。Pharmavan膏霜含有鲸蜡醇NF(1.0％)；硬脂酸NF(16.0％)；肉豆蔻酸异丙酯(5.0)；硬脂酸-40-聚烃氧基酯(polyoxyl 40 stearate)NF(1.0％)；硬脂醇NF(1.0％)；山梨酸钾(0.1％)和蒸馏水(适量100.0％)。该膏霜基质的制备是通过将鲸蜡醇NF、硬脂酸NF、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧化40硬脂酸酯和硬脂醇NF混合，并将生成的混合物加热到75℃。将山梨酸钾溶于75％体积蒸馏水中、加热至75℃并将呫吨胶分散在该山梨酸钾/蒸馏水的混合物中。将两种混合物的组成混合，优选将山梨酸钾/水/呫吨胶的混合物加入到含鲸蜡醇的混合物中。将生成的混合物(其含有上述全部组分)在低速均化并混合，直至其稠度和组成均匀。若需要，可将pH调至4.0-5.5，优选约4.5-约5.0。加入足够量的蒸馏水(足量的体积)并且混合，目的是使稠度均匀。将所得混合物放置(例如，24小时或足够的时间，以生成具有所需稠度的膏霜)。甲睾酮局部用膏霜的制备是通过将甲睾酮、乙氧基二甘醇与上述Pharmavan膏霜混合。例如，通过将0.150mg甲睾酮、10.0ml乙氧基二甘醇和足量的Pharmavan膏霜30.0ml混合可以制备含0.5mg甲睾酮/0.1ml膏霜的甲睾酮局部用膏霜。
在本发明的另一方法中，以有效量(足以提高生殖器粘膜的健康并且将睾酮补充到局部睾酮受体上的用量)将含有雄性类固醇的制剂局部涂敷在生殖器粘膜上。制剂中的睾酮例如甲睾酮被吸收，从而升高了睾酮的总水平，并且收到了疗效(例如恢复了活力、性欲、性欲高潮的能力和强度、对乳头性刺激的敏感性，提高肌肉紧张，增加皮肤和头发的湿度，增强骨沉积，刺激血红细胞的生成并且改善康乐的心境和感觉)。局部用制剂每日涂敷一或数次并且保持足够长的若干天(例如，1周-3个月，通常是3-9周)，以产生预期的作用。当通过局部生殖器涂敷收到满意的疗效后，减少或中止局部生殖器涂敷，并且开始口服或透皮补充适当低剂量的相同或不同的雄性类固醇，以使睾酮保持在足以维持使用局部涂敷所产生的效果的血液水平。例如，停止在生殖器粘膜的涂敷，同时经口服、透皮或非肠道给予低剂量但足够保持所需血液浓度量的睾酮。此外，也可以继续在生殖器粘膜上涂敷，但减少给药的量或频率(例如，使用含有较少雄性类固醇的制剂，而不是开始所用的制剂，或者减少制剂的涂敷频率)，同时，经口服、透皮或非肠道施用一种或多种形式的睾酮。通常，甲睾酮口服给药的剂量是约0.10mg-约0.80mg/天；该剂量应根据妇女的个体需要进行调整。在实施例1-14的具体实施方案中，剂量是约0.3mg-约0.6mg/天。可以以甲睾酮胶囊(例如，含有0.05mg、0.10mg、0.25mg或0.50mg甲睾酮)给药。口服甲睾酮的日剂量可以是单剂量，也可以是两个或多个较小的量。
下列对基于主治医师确定的睾酮缺乏症进行的个案研究是本发明补充睾酮达到的效果的例子。该涂敷用制剂含有上述组成，即甲睾酮、乙氧基二甘醇和Pharmvan膏霜。实施例1患者A是一名三年前子宫切除的41岁妇女。其子宫处有5磅重的巨大子宫肌瘤。其卵巢未被切除。她描述在手术前其本人是一个与一名出色男子有满意关系的性充沛女子。手术后，她认为其对性“无感觉”。她发现头发有些脱落但阴毛无变化。她抱怨其丧失了日常生活机能并且对缺乏性感受、性快感和性欲感到极其压抑。
试验表明，其3.0ng/dl(正常范围15-80ng/dl)的总血清睾酮浓度事实上无法测出，并且其0.16pg/ml(正常范围1.0-2.0pg/ml)的血清游离睾酮浓度也可忽略不计。125pg/ml的血清雌二醇处于正常范围内。甲状腺素也在正常范围内。
采用局部用0.25％甲睾酮膏霜治疗该患者A，每晚在洗浴后将0.1ml的该膏霜涂敷在生殖器粘膜上，4天后，她感觉到生殖器对刺激的性敏感性和快感有明显改善。3周后，她声称其性活力已得到恢复，并且“感觉重获新生”。实施例2患者B是三年前月经周期停止(在她50岁时)的53岁妇女。她抱怨其个性发生改变，有暴怒感、健忘、不能够集中注意力、缺乏活力，并且最令她烦恼的是她全无性感觉。其性感觉几乎已淡化数年。她描述其最后感觉良好并且性充沛是在约40岁时。她以前与其丈夫有很好的性行为，但现在对性完全无兴趣。她声称其在约一年前服用了3-4个月的雌激素，但因为担心潜在的乳腺癌危险而停止。在乳房X线照片上出现一些钙化，但针刺活组织检查呈癌阴性。患者B抱怨有热潮红和失眠。
患者B的总血清睾酮浓度低至14.8ng/dl；而血清游离睾酮为0.38pg/ml；其血清雌二醇在绝经期间为6.28pg/ml。甲状腺素水平在正常范围内。
她开始使用0.25％的甲睾酮局部用膏霜，并且每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。按照此给药方案给药6周后，患者B的睡眠改善、热潮红减少、心境更舒适并且性动力和性快感能力明显改善。实施例3患者C是39岁的妇女，她抱怨阴蒂和阴道的敏感性降低、性欲低下并且交媾困难。对于过去的一年，她心情压抑，其能量水平也较低。初次月经在13岁，并且其经期从未规则。
其血清睾酮浓度低至14.0ng/dl；而其血清游离睾酮为0.3pg/ml；甲状腺素水平在正常范围内。
她开始在每个月的前10天服用0.9mg妊马雌酮(每天四次q.d.)和微粒化孕酮200mg(q.d.)，以保证其子宫内膜适当脱落。6周后，她感觉略好，但发现其性欲无提高。她开始使用0.25％局部用甲睾酮，并且每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在其6周后的下一次探诊时，她告知其心境变好，其体能充沛，并且性动力明显提高。该妇女在性交中无痛苦并且对其现有状态感到高兴。实施例4患者D是60岁的妇女，其从未接受过雌激素，并且向专业顾问抱怨其体能和性欲降低。其末次月经约在50岁。从51岁开始她没有发生过性交。其阴道干燥。
根据试验的评估，她发现其血清FSH是66.6MIU/ml，与其绝经期相符。血清雌二醇＜20pg/ml。血清睾酮是12ng/dl。游离睾酮水平是0.74pg/ml。
由于其血清雌二醇水平较低，她开始服用0.9mg/天妊马雌酮，并且在每个月的前10天周期性地服用微粒化孕酮200mg/天。6周后，她感觉略好，但发现其性能力没有改善。她开始使用0.25％局部用甲睾酮，并且每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在6周后，她告知其性敏感性和快感均有所提高，性欲增强。实施例5患者E是46岁的妇女，她在38岁因卵巢囊肿和严重的子宫内膜异位而接受子宫切除术和两侧输卵管卵巢切除术。随后其敷用0.1mg的Climara贴剂。在雌激素治疗中，她每周偏头痛一次，偏头痛很严重并且伴有呕吐。随后用25mg Imitrex治疗。她来抱怨性动力明显减弱。
在激素评估中，其血清雌二醇是44pg/ml，血清总睾酮浓度低至10.3ng/dl，并且游离睾酮极低，为＜0.15pg/ml。在甲状腺机能试验中，其年龄段的109mcg/dl的DHEA-S在正常范围内。
她开始使用0.25％的局部用甲睾酮，并且每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在6周后，她告知其性欲和睡眠好转，并且偏头痛减少。在将睾酮从1.0ml/天略微增加为1.5ml后其性欲得到进一步提高。实施例6患者F是40岁妇女，她因绝经期不良、严重的子宫内膜异位和性交痛苦而接受子宫切除术和两侧输卵管卵巢切除术。手术前其性生活愉快并且性欲良好，尽管此时子宫内膜异位使她交媾时有痛感。手术后，她服用0.625mg/天妊马雌酮。在此探诊前的2年中，其性欲和性活力完全丧失。在几年前，其问题随着失眠和频繁头痛而更加严重。该妇女的体重在过去的5年内增加了30-40lbs，她的活力比以前降低。
血清雌二醇是186pg/ml，总睾酮浓度为正常范围的低限18ng/dl，游离睾酮正常范围的低限1.05pg/ml。甲状腺机能也在正常范围内。
她开始使用0.25％的局部用甲睾酮，并且每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在8周后，她愉快地告知性敏感性和性欲提高，体能和睡眠好转。她开始锻练，肌肉紧张增强，而且体重减少4磅。实施例7患者G是月经规则的41岁妇女，月经周期正常为28天，但她无性欲并且为阴毛大部分脱落而忧虑。青少年期间就患有的偏头痛变得更加严重。她发现肌肉软弱，体重增加20-25磅，并且其体能水平明显降低。其注意力也出现某些问题。
在激素评估中，FSH略微升高，不同情况下为69.9pg/ml和46.2pg/ml的血清雌二醇均略有些低，但高于绝经期水平。她的血清睾酮水平低至1.9ng/dl，并且游离睾酮低至0.79pm/ml。
为了稳定其绝经前后的状态，她开始每天服用0.9mg妊马雌酮，随后增加使用0.25％的甲睾酮膏霜，每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在8周后，她告知性欲提高，偏头痛减少并且体能良好。实施例8患者H是患有严重抑郁症并且因4年前子宫肌瘤作了子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术而丧失性欲和快感的43岁妇女。她接受了不同雌激素制剂的治疗，包括雌酮哌嗪ogen和雌二醇Estraderm。她曾尝试使用雄性激素植入物来决定这是否有益处。但她发现心境或性欲没有改善并且感觉不安(可能血液中睾酮水平过高引起)。其抑郁症主要是以复合抗抑郁药治疗，其中包括舍曲林、氯哌三唑酮、反苯环丙胺、丁氨苯丙酮、氯米帕明、氟西汀、锂、哌甲酯、利哌酮和ETC。
血清雌二醇是38.6pg/ml，总睾酮水平低至4.9ng/dl，并且游离睾酮为0.24pg/ml。甲状腺水平处于正常范围内。利用上述0.1mg的Estraderm提高其雌二醇，由此一定程度地改善其抑郁症。6周后，她开始使用0.25％的甲睾酮局部用膏霜，每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在6周后，患者告知其更有活力并且性敏感性和性欲提高。实施例9患者I是在40岁诊断有乳腺癌病史并且经化疗治疗的48岁妇女。发现其肿瘤雌激素受体呈阴性，孕激素呈阳性。化疗后，该妇女停经并且性欲减弱。她还发现其体能衰退并且抑郁症状加重。她服用每天50mg舍曲林，并且每周使用一次Estrace雌激素阴道膏霜。
血清雌二醇很低，达到29pg/ml，令人感兴趣的是，血清睾酮水平和游离睾酮水平分别是33ng/dl-1.7pg/ml。它们处于正常范围内。甲状腺素水平、催乳激素和DHEA-S评估在正常范围内。
由于较低的雌二醇水平可导致睾酮受体缺乏(雌激素刺激睾酮受体生成)，所以较高水平的睾酮可以部分克服这种缺乏症，她接受0.25％甲睾酮膏霜，每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在6周后，患者告知其性感觉和性欲得到恢复，并且她的心情得到改善。实施例10患者J是50岁的服用避孕药(Norinyl氨苯蝶啶)的绝经前妇女，避孕药含有乙炔基雌二醇和炔诺酮。在开始口服避孕药前，该妇女有热潮红。尽管服用了口服避孕药，她的性欲仍然降低。其在交媾时疼痛，并且阴毛有些脱落。
试验评估表明，其总睾酮水平无法测出，并且实际上不含有血清游离睾酮(0.25pg/ml)。
她停止服用避孕药，每天施用0.9mg Premarin妊马雌酮，并且接受0.25％的甲睾酮膏霜，每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在8周后的回访时，患者为其无痛交媾感到高兴，性快感得到提高并且性欲显著增强。在3个月时的回访中，阴毛的量和纹理恢复正常。实施例11患者K是55岁妇女，当她在42岁时出现夜间盗汗和阴道干燥时开始接受激素替代疗法。会诊期间，她每周使用两次Estraderm雌二醇0.05mg。她患有多年的中度抑郁症，但在绝经后恶化。在过去的7年中，该妇女每天服用20mg氟西汀Frozac。她性欲低下已超过8年。
血清雌二醇为47.3pg/ml。总血清睾酮水平低于20ng/dl，并且游离睾酮很低，达到0.48pg/ml。血清T3、T4、游离T4和TSH水平均在正常范围内。
将雌二醇剂量增加到每周两次每次0.1mg。6周后，她发现适当改善了阴道干燥，但性欲或敏感性无提高。该妇女开始使用0.25％甲睾酮膏霜，每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在6周后，患者报告说性敏感性提高并且性欲提高。其在交媾中的阴道润滑度也明显增强。实施例12患者L是一名50岁妇女，她抱怨体能下降、心境不好和抑郁。在过去的3-4年里她每天服用300mg丁氨苯丙酮Wellbutrin。其性动力较低并且不能达到性高潮。在以往的10年里其性行为逐渐减少。当她年轻时，她极其热衷于性生活。目前该妇女每三周仍出现轻度的月经。
试验评估表明，FSH升高至33.0mlU/ml，血清雌二醇为139.0pg/ml。总的血清睾酮是27ng/dl，但游离睾酮极低，达到0.34pg/ml。
该妇女开始接受0.5％的甲睾酮膏霜，每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在3周后，患者的性欲得到适当提高。加服0.9mg妊马雌酮，在6周内，其性动力更良好，并且心情得到改善。实施例13患者M是一名48岁的妇女，她在2年前因子宫肌瘤接受了子宫切除术和两侧输卵管卵巢切除术。术后，该妇女接受0.625mg妊马雌酮。由于嗜睡和抑郁，剂量增加到0.9mg/天。随后，约1年前，由于考虑到乳腺癌的危险，所用剂量被减少到0.625mg。手术结束后，她立刻感觉到性动力和性机能降低。该妇女不能达到性高潮。
在激素评估中，血清雌二醇为75pg/ml。总的血清睾酮低至11.6ng/dl，但血清游离睾酮实际上不存在，其浓度为0.2pg/ml。
该妇女开始接受0.25％的甲睾酮膏霜，并且每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。在6周后，患者报告说其性敏感性得到恢复、性欲明显提高并且能够达到性高潮。还发现该妇女的体能明显提高。实施例14患者N是一名57岁的妇女，该妇女在45岁时发现心境改变并且缺乏活力。此时，该妇女开始出现严重的月经出血，她被告知患有子宫肌瘤并且需要切除子宫。在47岁时，她接受了两侧输卵管卵巢切除术和子宫切除术。手术后，其心境变坏，并且性动力明显减弱。不能达到性高潮。该妇女就诊于一名精神病学家并且用三环类药物、苯乙肼Navdil、舍曲林和氟西汀Prozac治疗，但并未显著改善其心境或性功能。在每天用0.625mg妊马雌酮治疗6个月后，该药物的剂量增加到每天1.25mg。该妇女出现液体潴留、头痛和持续抑郁，以致其中止了雌激素治疗。她抱怨体能低下、失眠、难以入睡并且清晨过早清醒。
试验表明，其血清雌二醇为＜20pg/ml，总血清睾酮浓度为2lng/ml，并且血清的游离睾酮为0.77pg/ml。甲状腺机能试验均在正常范围内。血清胆固醇在329mg/dl，甘油三酯为394mg/dl。
她开始每天接受1.0mg雌激素(Estrace)，在耐受良好的条件下，随后该药物的剂量被增加到2.0mg/天。她发现心境和体能得到一定的改善，但性机能未好转。随后，该妇女接受0.25％的甲睾酮膏霜，并且每天在生殖器粘膜上涂敷0.1ml。当6周后回访时，患者感觉明显好转，其性敏感性和快感得到恢复，性欲提高并且能够达到性高潮。还发现该妇女的心境和体能显著改善。实施例15患者O是一年前来末次月经的51岁妇女。据该妇女声称，在47岁时其月经出现不规则和轻度的流血。她在数月内丧失了性欲和体能。她发现阴毛大量脱落并且其阴唇软弱。头发干燥易断。19个月前，其开始服用0.625mg妊马雌酮并且周期性地在每个月的10天内服用甲孕酮Provera 10mg/天。她认为感觉“平淡”并且缺乏乐趣，同时阴蒂和生殖器缺乏性感受。
试验表明，其总睾酮水平低于检测下限，并且游离睾酮低至0.1pg/ml。它尝试使用Estratest H.S，但这使她易怒并且失眠。
用含于矿脂中的2％睾酮丙酸酯治疗该妇女，每天将少量药物在生殖器粘膜上涂敷一次。2个月后，该妇女开始拥有性敏感性和快感，并且恢复了性欲和全身活力。4个月后，其阴毛再生达到正常的量和纹理。血清睾酮在此时明显升高到生理水平以上。停止局部用制剂，用口服甲睾酮0.25mg/天来代替，这可以保持其性欲、性快感的能力和康乐感。
下列实施例是不同的用于说明本发明的制剂和治疗给药方案的例子和代表。
以三种可药用载体作为代表性说明。载体A是上述在实施例1-14中所用的Pharmvan膏霜载体，载体B是凝胶基质，其含有乙醇/水/甘油(50∶20∶30)并用1.5％(重量)羟丙基纤维素胶凝，同时含有约2.5％(重量)甘油油酸酯作为促进剂。载体C是矿脂基质，其中含有2％棕榈酸异丙酯作为促进剂。
口服片剂A是糖包衣片剂，在片剂的乳糖/硬脂酸镁/微晶纤维素惰性载体中含有特定量的甲睾酮。口服片剂B是压制片剂，在该片剂的硬脂酸钙/玉米淀粉载体内含有特定量的氟甲睾酮。注射液A是在棉籽油/苄醇溶液(由苯甲酸苄酯稳定)中均匀地含有睾酮环戊丙酸酯。透皮贴剂A是如美国专利5,460,820所述的基质贴剂，该贴剂能够传递睾酮100μg/天。
在诊断妇女患有一种或多种睾酮缺乏症状后，将设计的局部用制剂每天在生殖器粘膜上涂敷一次和数次，并且持续足够长的时间来缓解睾酮缺乏症状。在适当时，用口服、透皮或非肠道维持制剂代替局部治疗，给药采用指定的制剂和/或剂型。实施例16局部用制剂存在于载体B中的0.2重量％的天然睾酮维持透皮贴剂A实施例17局部用制剂存在于载体C中的0.15重量％微粒化睾酮丙酸酯维持含有0.5mg睾酮环戊丙酸酯的注射液A，每周给药1次实施例18局部用制剂存在于载体A中的0.3重量％睾酮维持含有0.2mg氟甲睾酮的口服片剂B，每天给药实施例19局部用制剂存在于载体C中的0.15重量％睾酮庚酸酯实施例20局部用制剂存在于载体A内的0.05重量％睾酮庚酸酯维持透皮贴剂A实施例21局部用制剂存在于载体B中的0.15重量％脱氢表雄酮维持含有0.1mg脱氢表雄酮的口服片剂B，每天给药实施例22局部用制剂存在于载体C中的0.2重量％睾酮维持含有0.2mg甲睾酮的口服片剂A，每天给药实施例23局部用制剂存在于载体A内的0.1重量％甲睾酮丙酸酯维持透皮贴剂A实施例24局部用制剂存在于载体B中的0.12％50/50配比的睾酮和睾酮丙酸酯维持含有0.2mg氟甲睾酮的口服片剂B，每天给药这些实施例用于提示可以应用的实施方案。各实施方案应符合患者的需要。尽管上述实施例基本涉及了雄性类固醇的给药，用于满足已确定的补充需要，但上述给药将可以与雌激素和/或雌激素和孕激素制剂的给药同时进行。
除了上述实施例以外，可以确定，通过以在生殖器上涂敷有效量的存在于可药用载体内的睾酮的方式来补充睾酮将能够提高冠状血管舒张，并且影响碳水化合物代谢对血管内皮的有益作用。将睾酮局部涂敷在妇女生殖器上以使睾酮水平达到正常范围内的应用可以产生心血管保护作用。
这些内容是本领域技术人员可以理解的，或者无需更多的常规经验就可以确定的。还存在许多与本发明具体实施方案等同的方式。这种等同方案也属于本发明下列权利要求书的范围。
权利要求
1.一种局部涂敷用制剂，该制剂在其可药用载体内均匀地含有约0.01％-约2.5％的雄性类固醇。
2.如权利要求1所述的制剂，其中该可药用载体是选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂和糊剂。
3.如权利要求2所述的制剂，还含有至少一种选自促进剂和溶剂的组分。
4.如权利要求3所述的制剂，其中同时含有促进剂和溶剂。
5.如权利要求4所述的制剂，其中该溶剂选自C2-C7醇、C3-C4二元醇、乙氧基二甘醇、DMSO、DMF、DMA、1-正-十二烷基环氮杂庚-2-酮、N-甲基-吡咯烷酮、N-(2-羟乙基)吡咯烷酮及其混合物。
6.如权利要求5所述的制剂，其中所述促进剂选自C8-C18脂肪酸类化合物、脂肪酸的C1-C8酯、C8-C18脂肪醇、山梨酸酯类化合物及其盐、脂肪酸甘油酯类化合物、α-羟基酸的C7-C22脂肪酸酯及其混合物。
7.如权利要求5所述的制剂，其中所述雄性类固醇选自天然睾酮、睾酮酯类化合物、甲睾酮、雄甾烯二酮、雄甾烯三酮、脱氢表雄甾酮、氟甲睾酮、美雄酮、17α-甲基降睾酮、诺乙雄龙、脱氢睾酮、羟甲烯龙、司坦唑、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮和美睾酮。
8.如权利要求7所述的制剂，其中所述雄性类固醇选自睾酮、甲睾酮及其酯。
9.如权利要求8所述的制剂，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。
10.如权利要求8所述的制剂，其中所述雄性类固醇选自睾酮和睾酮酯类化合物。
11.一种向需要补充睾酮的妇女提供雄性类固醇的方法，该方法包括将在可药用载体内含有约0.01％-约2.5％的雄性类固醇的制剂局部涂敷在妇女生殖器粘膜上。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述可药用载体选自溶液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、膏霜剂和糊剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述雄性类固醇选自天然睾酮、睾酮酯类化合物、甲睾酮、雄甾烯二酮、雄甾烯三酮、脱氢表雄甾酮、氟甲睾酮、美雄酮、17α-甲基降睾酮、诺乙雄龙、脱氢睾酮、羟甲烯龙、司坦唑、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮和美睾酮。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述雄性类固醇是选自睾酮、甲睾酮及其酯。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述雄性类固醇选自睾酮和睾酮酯。
17.一种减轻妇女生殖器萎缩的方法，该方法包括将在膏霜基质内含有约0.01％-约2.5％的雄性类固醇的制剂涂敷在妇女生殖器粘膜上。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。
19.如权利要求18所述的方法，其中甲睾酮的含量是约0.1％-约0.25％。
20.一种用于改善妇女心血管健康的方法，该方法包括将在可药用载体内含有约0.01％-约2.5％的雄性类固醇的制剂局部涂敷在妇女生殖器粘膜上。
21.一种向需要补充睾酮的妇女提供雄性类固醇的方法，该方法的步骤包括(1)根据由保健专业人员监测到的一个或多个参数来判断该妇女是否需要补充睾酮，所述参数选自(a)血清睾酮水平，(b)未与球蛋白结合的血清游离睾酮，(c)性需要的丧失，(d)乳房和生殖器对性刺激敏感性的减弱(e)达到性高潮能力的降低(f)生活机能和康乐感的减少(g)丧失肌肉紧张(h)阴毛变稀少或脱落(i)对雌激素补充疗法无反应的生殖器萎缩(j)出现皮肤干燥，并且头发干燥易断(2)提供一种用于局部涂敷用的组合物，该组合物在可药用载体中均匀地含有有效量的雄性类固醇，和(3)将有效量的该组合物局部涂敷在该妇女的生殖器粘膜上，并且保持足够长的时间，以使所监测的一个或多个参数恢复到预期的生理状态。
22.如权利要求21所述的方法，其中一个监测参数是血清睾酮水平。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述期望的生理状态是血清睾酮水平介于15-80ng/dl内。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述的监测参数是未与球蛋白结合的血清游离睾酮。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述的预期生理状态是未与球蛋白结合的游离睾酮介于0.7-2.0pg/ml间。
26.如权利要求21所述的方法，其中所述雄性类固醇选自天然睾酮、睾酮酯类化合物、甲睾酮、雄甾烯二酮、雄甾烯三酮、脱氢表雄甾酮、氟甲睾酮、美雄酮、17α-甲基降睾酮、诺乙雄龙、脱氢睾酮、羟甲烯龙、司坦唑、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮和美睾酮。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述雄性类固醇是选自睾酮、甲睾酮及其酯。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述雄性类固醇选自睾酮和睾酮酯。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述雄性类固醇是睾酮。
31.一种向需要补充睾酮的妇女渐进地提供雄性类固醇的方法，该方法包括(1)将在可药用载体中均匀地含有有效量雄性类固醇的组合物局部涂敷在该妇女的生殖器粘膜上，并且保持足够长的时间，以使睾酮水平符合该妇女的要求；(2)停止在生殖器上的局部涂敷；和(3)向该妇女口服、透皮或非肠道施用有效量的雄性类固醇，以充分维持该睾酮水平。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述睾酮水平是血清睾酮水平。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述血清睾酮水平介于15-80ng/dl间。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述睾酮水平是未与球蛋白结合的血清游离睾酮。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述未与球蛋白结合的血清游离睾酮介于0.7-2.0pg/ml内。
36.如权利要求31所述的方法，其中所述雄性类固醇选自天然睾酮、睾酮酯类化合物、甲睾酮、雄甾烯二酮、雄甾烯三酮脱氢表雄甾酮、氟甲睾酮、美雄酮、17α-甲基降睾酮、诺乙雄龙、脱氢睾酮、羟甲烯龙、司坦唑、乙雌烯醇、氧雄龙、勃拉睾酮和美睾酮。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述雄性类固醇是选自睾酮、甲睾酮及其酯。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述雄性类固醇选自睾酮和睾酮酯。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述雄性类固醇是睾酮。
41.如权利要求36所述的方法，其中步骤(1)中的雄性类固醇在所述用于局部涂敷的载体内的含量是约0.01-2.5％，并且步骤(3)中的给药剂量是约0.25-0.8mg/天。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述雄性类固醇是甲睾酮。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述的用于局部涂敷的载体是膏霜。
44.如权利要求43所述的方法，其中步骤(3)的甲睾酮剂量经口服给药。
45.如权利要求41所述的方法，其中雄性类固醇是睾酮或其酯。
46.如权利要求45所述的方法，其中步骤(3)中的剂量是经非肠道给药。
47.如权利要求45所述的方法，其中步骤(3)中的剂量是经透皮给药。
全文摘要
本发明提供了用于向需要补充雄性类固醇的妇女供给有效量雄性类固醇(例如睾酮)的组合物和方法。
文档编号A61K31/568GK1250373SQ98803275
公开日2000年4月12日 申请日期1998年2月5日 优先权日1997年2月7日
发明者S·拉柯 申请人:瑟垃技术有限公司