SAPHO综合征的诊断对于很多临床医生都是一个巨大的挑战。因为SAPHO综合征是一个疾病谱,它像一把大伞涵盖了50多种病名。
SAPHO综合征伞图
在1988年,提出了以临床为主的诊断
①骨关节表现+聚合性痤疮和爆发性痤疮或化脓性汗腺炎;
②骨关节表现+掌跖脓疱病;
③骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮肤损害;
④慢性多灶性复发性骨髓炎(CMRO)包含中轴或外周骨,伴或不伴皮肤损害。
满足以上4个条件之一,即可确诊SAPHO综合征。
但在1994年Kahn MF和Khan MA提出了SAPHO 综合征的3个诊断标准:
①多病灶的骨髓炎,伴有或不伴有皮肤表现;
②急慢性无菌性关节炎,伴有脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮;
③无菌性骨炎伴有一种特征性的皮肤损害。
以上3标准满足1条,即可诊断。可以看出非常强调病理诊断。
但很快由于意识到本病不需要很多有创的检查,在2003年美国风湿病学会(ACR)年会上Kahn MF做了以下修订,再次强调了临床诊断,避免不必要的有创检查:
①骨和(或)关节病伴有掌跖脓疱病;
②骨和(或)关节病伴有严重型座疮;
③成人孤立的无菌的骨肥厚或骨炎(痤疮丙酸杆菌除外);
④儿童慢性复发性多灶性骨髓炎。
符合以下4条任意1条即可诊断。
如今过去了15年,SAPHO 综合征还没有新的诊断修订。目前通过我们临床上诊断的600多例患者,我们希望可以借助我们的经验,去提出新的诊断方式。现阶段看来给疾病打分可能会是一个比较好的诊断方式。
SAPHO综合征的治疗
仅有少数的临床试验,但样本量不大
对于本病的治疗尚没有共识,多数研究为病案报道或病例系列研究,仅有少数的临床试验,但样本量不大,没有安慰剂对照等。
因其血清类风湿因子阴性、相对高发的中轴关节和骶髂关节受累,有学者认为本病可以归纳在血清阴性脊柱关节病范畴,是介于强直性脊柱炎(AS)与银屑病关节炎(PsA)之间的疾病(图1),所以治疗上多参照血清阴性脊柱关节病治疗方案,目前我在临床也是这么治疗的,但我更倾向于其更像中轴型的PsA。
图1:目前认为SAPHO综合征是介于AS和PsA的一组疾病
01
SAPHO
SAPHO综合征的治疗原则
对于SAPHO综合征首先要改善临床症状,包括骨痛和皮疹;其次是要避免活动功能的下降,避免残疾。我们上次在影像学评估中看到很多患者椎体会形成骨桥,这些改变就会影响功能,骨桥形成之前会有骨髓水肿和脂肪沉积,尽快消除骨髓水肿,避免脂肪沉积也很重要。因此我们说影像可以指导临床治疗决策。
02
SAPHO
目前SAPHO综合征可以选择的药物
◆ 非甾体抗炎药物(NSAIDs)
◆ 激素类药物
◆ 抗生素
◆ 传统抗风湿病程改善药物(DMARDs)
◆ 静脉双磷酸盐
◆ 抗肿瘤坏死因子α(Anti-TNFα)抑制剂
◆ 重组人源化抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体
◆ JAK抑制剂
◆ IL-17拮抗剂
◆ IL-1拮抗剂
◆ IL-12/IL-23通路拮抗剂
◆ 中医药
(1)
NSAIDs药物
我们首先看一下NSAIDs药物,其实这类药物在疾病初期,非常有效,很多患者用几天,症状就能明显改善,这点也支持脊柱关节病的特点,但随着停药或者表现为更广范围的骨髓水肿,这类药物通常就很难控制。
但我认为我们可以按照脊柱关节病的治疗原则,可以尝试先用2周的NSAIDs药物,如果用药后高敏C-反应蛋白(hs-CRP)不能降至正常,就需要升级方案。
(2)
激素类药物
激素类药物是我在研究初期比较喜欢使用的,起效迅速,很多患者拄拐来门诊,打针倍他米松,第2天就能正常走着来门诊,但维持时间多数在2周,疾病会反复,有可能比第一次还重,而且会出现皮疹爆发的现象(这跟银屑病用激素后反应有些相似),所以目前我几乎是不用激素的。
当然有些患者非常难治,经济条件也不好,也可以考虑短期应用激素,治疗疗程建议按类风湿关节炎(RA)来治疗,中等剂量激素,尽量短期应用,6个月最好能停药。
(3)
抗生素
2009年之前很多文章都强调感染是SAPHO综合征的发病原因,说对于丙酸杆菌感染,应用四环素类药物有效,但国外SAPHO综合征的皮疹大多数是严重的痤疮,我们的患者多数是掌跖脓疱病(PPP)的皮疹,所以效果有可能就不像国外报的那么好。
在2013年左右,我也尝试过用米诺环素治疗PPP皮疹类型的患者,也有一些有效果,如图2所示一例用米诺环素治疗后皮疹显著改善的病例。当然米诺环素也会有些副作用,有些患者会表现为头晕和面部色素沉着。但对于严重痤疮的患者,几乎米诺环素是很难停下来的,这类患者的痤疮非常严重,而且有可能会出现毛囊闭锁三联征,非常难治。
图2:一位SAPHO综合征患者经过米诺环素治疗后皮疹的改善情况
传统DMARDs药物
传统DMARDs药物包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、柳氮磺胺吡啶(SASP)、羟氯喹(HCQ)、沙利度胺和艾拉莫德等,这些药物我在临床中都用过,但总体给我的感觉,疗效个体化差异大。
先说说MTX,这个是用于治疗RA的锚定药,但RA的发生都在外周关节,SAPHO的患者都在中轴,这说明MTX不能做为SAPHO的锚定药,对于一些合并外周关节受累,炎症水平整体不高的患者我会选用MTX。我们现在也在观察单用MTX是否可以改善骨髓水肿。
其次是LEF,这个药物在2004年就有全球的临床试验证实对于治疗PsA有效,但在我国缺少PsA的适应证。我用LEF治疗过SAPHO综合征,也在国内核心期刊上进行过个例报道,尤其是合并甲改变的患者,这部分患者更类似于PsA,选择LEF可能是不错的选择。
SASP这个药物通常不单用,多数情况下都是联合其他传统DMARDs药物一起用,剂量在1g bid,但效果差异也很大,少数患者会有效果。
HCQ这个药物也是偶尔联用,期望有协同作用,但整体感觉效果一般。
THD这个药物使用经验比较少,很多是听到患者反馈在其他医院加上的,个别患者会出现手脚麻木、便秘等副作用。
艾拉莫德也用于治疗过SAPHO综合征,有些患者反应还不错。
(5)
双膦酸盐类药物
口服双膦酸盐因为生物利用度的问题,效果往往不如静脉应用,而且有消化道副作用。国外的经验也是使用静脉双膦酸盐类药物。我们注册了一个临床研究,目前已经完成,这篇文章已经被《Clinical and Experimental Rheumatology》杂志接收。研究表明,静脉双膦酸盐类药物可以显著改善临床症状,包括骨痛和皮疹,降低炎症及破骨细胞活性,甚至可以改善骨髓水肿。
(6)
肿瘤坏死因子拮抗剂
现在已经进入生物制剂的年代,肿瘤坏死因子拮抗剂(TNFi)在SAPHO综合征的报道有效的病例有很多,我们也发现其对于骨痛的改善效果还是很确切的,通常1个月内都会显著改善病情。但我们发现有一个很有意思的现象,部分患者会出现反常型皮疹,皮疹有加重的现象,大概在15%左右,这篇文章也发表在《Clin Rheumatol》杂志上。所以通常在用TNFi之前,我都会向患者交代有15%左右皮疹加重的风险,也许随着患者的数目应用的增多,这种比例会下降。目前我们也发现TNFi可以改善骨髓水肿,同时也在探讨其疗程和减药和停药方案。
图3:一位SAPHO综合征患者,经过TNFi治疗后出现皮疹加重的临床及皮肤病理表现。
(7)
IL-6拮抗剂
因为TNFi可能有皮疹加重的问题,我们思考该如何更好的选择生物制剂。我们把患者的骨组织进行免疫组化染色,试图想通过染色TNFi、IL-6、IL-17、核因子-K-β受体活化因子配体(RANKL)的表达量来看哪种细胞因子可能主要引起骨破坏的因素。
我们在2例患者骨组织中发现TNFi低表达,IL-6高表达,给予IL-6拮抗剂的治疗,但并没有收到好的临床效果,针对这样的阴性结果我们进行了报道,希望后续同仁们不要继续使用。我们的研究也再一次验证了SAPHO综合征可能是脊柱关节病,因为脊柱关节病的2个IL-6的临床研究都证实无效。
(8)
JAK抑制剂
临床上我们会碰到经过各种药物治疗都无效的患者,JAK抑制剂(托法替布)在SpA治疗中已经有了很多临床研究证实有效,所以我们也尝试用来治疗SAPHO综合征。我们也是全球首次报道使用JAK抑制剂治疗SAPHO综合征病例,在临床、实验室检查和影像学上都有显著改善。目前我也在考虑做这方面的多中心研究。
图4:我们全球首次报道JAK抑制剂治疗SAPHO综合征临床及影像学均改善。
(9)
其他生物制剂
IL-17拮抗剂目前在PsA的治疗可以说是里程碑式的,因为我们认为SAPHO综合征有可能就是中轴型PsA,所以这类药物可能有效。在免疫机制方面,我们也发现血清IL-17表达升高,Th17表达升高,免疫组化通路上涉及IL-17通路的表达因子升高。IL-12/IL-23拮抗剂因为也可能与Th17通路相关,目前国外也有相关药物治疗PsA有效,也很有希望用于治疗SAPHO综合征。
IL-1拮抗剂与炎性小体通路相关,《风湿病年鉴》也报到过6例使用IL-1拮抗剂治疗的患者,但缺乏长期随访结果,目前我们还没有这方面的经验。
生物制剂的时代能让患者更快缓解,但后续如何减药,能否停药也都是摆在医生面前的问题。
(10)
中药
对于SAPHO综合征的治疗,我个人的建议还是要积极的控制炎症。中药似乎没有那么大的抗炎作用。但一旦炎症控制住了,中药可以负责清理炎症后的“战场”,让身体慢慢恢复平衡。所以我治疗的策略是早期尽量用西药抗炎治疗,炎症达标到正常,逐渐减少西药,而使用中药长期维持,恢复身体稳态。中药可以是全程治疗,但不要一味的单用中药,而错过治疗疾病的最佳时间窗,导致不可逆的骨破坏。
图5:中药治疗疾病的思路:恢复机体的平衡
雷公藤
这里着重说一下雷公藤这个药物,雷公藤可快速改善疼痛和皮疹,而且我们发现其还可以改善骨髓水肿。对于中老年人及没有生育要求的男性或女性,通常都会选用雷公藤进行治疗。这个药物相对来说还是很安全的,我曾担心的肝损伤的问题,发生率并不高。雷公藤需要按体重给药,1-1.5mg/kg/d,例如90公斤的患者,选择1mg/kg/d,则需要9片雷公藤。如果病情很难治疗,可以考虑按1.5mg/kg/d给药。
个人认为雷公藤这个药物,值得我们所有中医和西医同仁一起推广。目前我们也在设计一个雷公藤的注册研究,争取做一个全国多中心的研究,来证实这个药物的作用。目前雷公藤在临床上大概用于100多例SAPHO综合征的治疗,单中心的真实世界研究的数据我们还在整理,希望我们今后的研究会对世界有所贡献。
图6:我们首次报道雷公藤治疗SAPHO综合征,在临床及影像都有改善。
参
考
文
献
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SAPHO综合征是一种罕见疾病,其征象复杂,诊断难度大,希望通过SAPHO综合征的科普知识,让患者和家属更了解SAPHO综合征,同时希望普及SAPHO综合征相关知识可以减少误诊率和增加诊疗的准确率。(科普文章摘自于李忱医生《SAPHO综合征临床特征、诊断、影像学特征和治疗》 一文中)
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