IgG4相关性疾病

文章作者：高荣芬 董凌莉

一、历史认识过程

IgG4相关性疾病（IgG4-RD)被认识的过程，要从以下几个病说起。米枯力兹病（MD)和干燥综合征(SS)分别在1930和1982年由Mikulicz和HenriKSj6gren提出，但二者相区别的观点曾一度因Morgan和Castleman的研究结果而终止，他们认为MD是SS的一种亚型。

对自身免疫性胰腺炎（AIP)的深人研究是IgG4-RD发现的契机。Hamano等2001年首先在报道中指出慢性硬化性胰腺炎患者血清IgG4水平升高且胰腺组织中有IgG4+浆细胞浸润，从而可以与胰腺癌相鉴别，这为发现这一新的疾病体拉开序幕。接着，医学界陆陆续续有发现血清IgG4水平升高和IgG4+浆细胞浸润现象的报道。

直到2009年日本学者Masaki等在系统研究MD与SS患者后也发现MD患者也有类似现象，而SS没有，于是再次提出MD是完全区别于SS的疾病。随后，该病经众多学者补充和完善，最终在2010年统一命名为IgG4-RD。

二、临床特点

IgG4-RD的流行病学资料尚未完全清楚。一般认为，本病好发于中老年男性，但也有儿童患此病的报道。亦有报道称其分布可能与受累器官的不同而稍有差异，如IgG4相关性胰腺炎(I型AIP)好发于老年男性，而IgG4相关性唾液腺炎无性别差异。本病发病率较低，目前尚无大样本研究，仅日本的一项报道称其发病率约为2.8?10.8/百万。

IgG4-RD主要有以下几个特点：①单个或多个受累组织器官肿大；②有相对特异的组织病理学表现；③常伴有血清IgG4水平升高(并非所有）；④对激素反应较好。目前的观点认为，IgG4-RD可发生于全身的各个组织器官，其中又以胰腺、唾液腺和泪腺受累最为常见。

60%?90%的患者可同时或先后出现多个器官的累及，病变多表现为受累器官的肿物形成或弥漫性肿大，临床上有时与感染、恶性肿瘤及其他免疫介导的疾病难以鉴别，容易误诊、漏诊。

IgG4-RD临床表现多样，常与受累部位及疾病严重程度等相关。一般来说，患者起病较慢，临床症状较轻微，部分患者即使在确诊时也无明显症状，且很少伴有发热或其他全身症状。

有些本病患者是在影像学检査或病理检查时偶然发现，但也有少数患者起病急，很快进展至器官功能衰竭，伴有高热等全身症状，需高度重视。淋巴结病在本病患者常见，且约有40%的患者有哮喘或过敏病史。

本病病程一般缓慢，可在发病数个月甚至数年后因器官肿大或结构破坏才出现明显临床症状。但是也有少数患者会出现高热、急性期反应物升高等表现。

实验室检查常伴有血清球蛋白、IgG水平升高，部分患者免疫学指标(如抗核抗体及类风湿因子)也可出现异常，但滴度不高。

IgG4-RD的自然病程还不是很清楚，有些患者可以自行缓解。未经治疗者死亡的主要原因包括肝硬化和门静脉高压、腹膜后纤维化、主动脉瘤，并发症(如胆道梗阻以及累及重要脏器)导致功能障碍等。复发是药物减量或停药过程中的常见现象。此外，随着时间的推移其他组织器官也可能出现受累。

三、IgG4-RD的诊断

目前应用较广泛的诊断标准来自日本，包括患者临床表现、组织病理及实验室指标（包括血清IgG4水平)等，其中组织病理学表现(组织病理学及免疫染色)在本病的诊断中占相当重要的地位。

虽然不同受累器官的组织病理表现可稍有不同（如席纹状纤维化和阻塞性静脉炎)是胰腺、胆管等特征性表现，而在腮腺和淋巴结则较少见，但总体来说相对较一致，主要包括淋巴浆细胞，特别是IgG4+浆细胞和小淋巴细胞浸润，不同程k的纤维化(尤其是席纹状）、闭塞性静脉炎、轻至中度嗜酸性粒细胞增多和生发中心形成等。

有报道称免疫染色中IgG4+浆细胞超过50个/高倍镜视野（HPF)和IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞>40%具有很高的敏感性和特异性。

但亦有学者指出IgG4+浆细胞数/HPF在诊断中非常关键，而组织中IgG4+浆细胞数目及其与IgG4+浆细胞的比值则是相对次要的。

如对大多数组织来说，IgG4+浆细胞超过30?50个/HPF即可高度支持诊断为本病，但是在其他的组织（如肾脏)中，超过10个IgG4+浆细胞/HPF即可足以高度怀疑本病。

当然，诊断本病不能完全仅依靠IgG4+桨细胞数目，因为有很多其他疾病也会有IgG4+浆细胞。

此外，血清IgG4水平的检测也较重要，虽然它并不是诊断本病的特异性指标，但实际上通过病理检测确诊的IgG4-RD患者很少有血清IgG4水平正常的情况。

也有研究认为，孤立性血清IgG4升高提示本病的可能性。临床中出现下列任何一条时都要高度警惕IgG4-RD:①原因不明的胰腺炎；②硬化性胆管炎；③双侧的腮腺和(或)泪腺肿大；④炎性假瘤。

如果患者同时伴有下列情况时，IgG4-RD的可能性会明显升高：血清IgG4水平明显升高，过敏和(或)其他纤维化过程(如腹膜后纤维化)。

2011年日本诊断IgG4-RD标准如下：

①临床上有单一或多脏器的弥漫性或局部肿大、肿块形成、结节、肥厚的表现；

②血清IgG4水平升高>1.35g/L；

③组织病理有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化；IgG4+浆细胞浸润；IgG4/IgG阳性比在40%以上，且IgG4+细胞超过10个/HPF。

满足①+②+③可确诊IgG4-RD，但需排除Castleman病、Wegener肉芽肿、结节病、癌症、恶性淋巴瘤等。若患者符合①+②+③，又有诊断明确的其他疾病(某某），则诊断为某某合并该病。

若患者诊断符合但糖皮质激素治疗无效，须再诊断。满足①+③拟诊该病。满足①+②疑诊该病。而对不能应用上述器官非特异性的广泛诊断标准的患者可以应用器官特异性的诊断标准，同时应排除其他疾病。需要注意的是，本病概念中含有“IgG4”，并不是暗指临床医生在诊断疾病时可仅依靠血清IgG4或者组织IgG+浆细胞浸润。

相反，我们应在充分了解患者临床表现的基础上，结合病变组织的特征性组织病理表现(如席纹状纤维化、阻塞性静脉炎等），并结合IgG4+浆细胞染色、血清IgG4检测及影像学等指标综合判断，并需积极排除肿瘤等疾病。

临床中初步判断患者为IgG4-RD患者后，还需积极评估其疾病严重程度，主要方法有:①影像学，应用计算机断层扫描成像(CT)来检测患者的胸部、腹部和盆腔是否有异常，因为本病患者常伴有其他亚临床疾病。

当条件允许时，可考虑应用正电子发射计算机断层显像(PET)扫描，它不仅可以协助诊断疾病，还可判断疾病的严重程度。

CT、核磁共振成像(MRI)和PET中特征性的影像学特征主要包括受累组织器官中弥漫性或局限性的炎症和纤维浸润；②各系统功能检查(如尿液检查），无症状性蛋白尿可能是IgG4相关性小管间质性肾炎的征象。

四、IgG4-RD的治疗

迄今还没有一个最佳的IgG4-RD的治疗方案。目前的治疗方法主要来自于案例报道，尤其是I型AIP的经验。因受累组织、数目及病变程度不同，该病的治疗也会有所差异，而且不同国家或地区的治疗方案也稍有差别。

多数患者对激素反应良好，可在激素治疗后几周内出现症状好转，肿胀的受累组织器官体积减小和功能一定程度上恢复，而且常伴有血清IgG4水平降低。

但是也有一部分患者需要几个月才能出现反应，有些反应不好甚至直接无效。这些对激素疗效不好者主要是那些有重度纤维化的患者。

口服泼尼松初始剂量0.6mg/kg(也可根据脏器损伤情况适当调整），每日1次，疗程2?4周。当临床发现受累器官有明显反应后即开始缓慢减量，每1?2周减量5mg，直至泼尼松5mg/d维持治疗6个月?3年。

维持治疗同时可加用免疫抑制剂(如硫唑嘌呤或霉酚酸酯或甲氨蝶呤)。复发患者更应使用免疫抑制剂。近期研究表明，对激素或其他免疫调节剂反应不好的患者可应用利妥昔单抗。

五、IgG4相关性肾病（IgG4-RKD)

IgG4RKD是IgG4-RD累及肾脏时的一种病变，小管间质性肾炎（TIN)伴有IgG4+浆细胞浸润和纤维化是IgG4-RKD的最主要临床表现，并可能会导致急性或慢性的肾功能不全。

影像学有相对典型的表现，有时与恶性肿瘤很相像，临床应注意鉴别。虽然受累的组织器官可能不同，但不同部位或数目组织器官受累的IgG4-RD患者的临床表现较相似，且均有如前所述的典型组织病理学表现。

大多数IgG4-RKD患者激素治疗有效，尤其是尚未出现重度纤维化的患者，治疗后肾功能可一定程度上恢复。但是，治疗不及时会导致不可逆转的肾衰竭，因此早期诊断和及时有效的治疗非常必要。因本病治疗相对简单，在此主要侧重于IgG4-RKD的临床表现和诊断。

IgG4-RKD主要发生于中老年人，约73%?87%的患者为男性，中位年龄约为65岁。其患者系统性的症状常相对较轻，一般当疾病发展至出现肾功能异常和(或)影像学发现明显的肿块或其他异常时才被偶然发现。

大部分患者伴有肾脏外的其他器官受累(如唾液腺炎、淋巴结或I型AIP)。血清学常表现有总IgG和IgG4水平的升高，有时也可出现IgE和低补体血症，少部分患者可见抗核抗体和类风湿因子阳性。

组织病理学检查是诊断本病的基础，主要表现为肾实质浆细胞浸润，IgG4+浆细胞数量增高和纤维化。IgG4-TIN的一个独特性表现是炎症细胞巢周围有不规则的纤维分布，可以通过过碘酸环六亚甲基四胺银染色来识别，而且这并不会在肾脏外的其他器官出现。

Yamaguchi等根据其外观将这种表现命名为“鸟眼样纤维化”。通过免疫荧光的方法，肾小管的基底膜上可发现免疫复合物的沉积，这在诊断IgG4-TIN中也很重要。

此外，病理检查亦可见嗜酸性粒细胞浸润。稍不同的是，坏死性血管炎、肉芽肿、中性粒细胞浸润等病变在IgG4-TIN中较少见。

除病理检查外，影像学检查在诊断IgG4-RKD中也是一项重要的手段，尤其是增强CT，但首先要确认患者的肾功能是否异常以免造影剂加重损伤。有研究称应用增强CT发现约65%的IgG4-RKD可出现多发性低密度影。

约20%?30%的IgG4-TIN可出现弥漫性肿大，此时即使不用增强扫描亦可发现。团块性的损伤在IgG4-RKD患者相对少见，但因与恶性肿瘤很相像，因此一定要加以鉴别。

其他影像学检査(如氟脱氧葡萄糖-正电子发射体层摄影术)不仅可以识别IgG4-RKD，而且有助于发现肾脏外其他器官是否受累。

IgG4-TIN是IgG4-RKD的主要表现，但近期仍有报道称部分IgG4-RD患者表现为肾小球损伤，膜性肾病是IgG4-RKD最常见的小球损伤。

但目前仍未将只有肾小球受累而无小管间质受累的情况归类于IgG4-RKD。近期，Alexander等提出一种新的理论，即不管是否存在TIN，膜性肾病的发生也可能与IgG4-RD有关。

他们还推测膜性肾病可能是IgG4-RKD的另一种表现形式，以不同于纤维炎性损伤的独特方式存在，但仍需大量研究证实。2011年，IgG4-TIN的诊断标准和方法分别由北美和日本科研组提出。

这两种诊断措施都涵盖了血清学、肾脏影像学、组织病理和其他器官受累作为诊断的重要内容，同时还强调了与其他疾病的鉴别诊断，其中日本科研组给出的IgG4-RKD的诊断标准如下:

①存在若干肾脏损害:表现为尿液检査异常或肾功能减退伴有血清IgG或IgE升高或低补体血症；

②异常肾脏影像发现:增强CT表现为多发低密度病变，肾脏弥漫性肿大，肾脏单发乏血供肿块，肾盂壁肥厚病变但不伴有肾盂面不规则；

③血清IgG4水平升高(>0.135g/L)；

④肾脏病理:IgG4+浆细胞超过10个/HPF和(或)IgGC/IgG+浆细胞超过40%，典型的围绕淋巴细胞或浆细胞巢的纤维化；

⑤肾外病理:IgG4+浆细胞超过10个/HPF和(或)IgG4+/IgG+浆细胞大于40%。

确切诊断:①+③+④；②+③+④；②+③+⑤；①+③+④+⑤。很可能诊断:①+④；②+④；②+⑤；③+(D。可能诊断:①+③；②+③；①+④；②+④。

需要注意:①临床和病理需排除下列疾病:We?gener肉芽肿、Churg-Strauss综合征、髓外梁细胞瘤；②放射学需排除下列疾病:恶性淋巴瘤、泌尿道癌、肾梗塞、肾盂肾炎、转移癌。

六、发展方向

总之，虽然目前研究众多，但IgG4-RD作为一个新兴疾病体，其确切的病因、病理生理学过程仍需进一步探讨。虽然本病发病率较低，但我国人口基数大，加之环境的日益恶化和对该病缺少认识，因此不难推测国内拥有着庞大的患者群，而这将是我们研究该病的宝贵资源。

因为该病可累及全身各个系统，所以相关知识的普及尤为重要，同时我们在积极发现本病、治疗本病的基础上，需详细记录患者的临床资料并做深人研究，积累经验，探讨适合国内IgG4-RD患者诊断和治疗方法。

临床肾脏病杂志2014年3月第14卷第3期