又到了一年一度诺贝尔奖颁奖的时刻。
如果要谈到中国医生对世界医学发展做出的原创性成果，哈尔滨医科大学附属第一医院的张亭栋及其领导的实验小组所创造的三氧化二砷治疗急性M3型白血病，可以说是不能被绕过的一座丰碑，凭借这项突出的贡献，张亭栋教授被誉为“最接近诺贝尔奖”的中国医学家之一。
一、令人闻风丧胆的白血病
1、白血病的定义及发现简史
白血病，是一类造血干祖细胞的恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛[1]。
历史上人类对白血病最早的认识是在1827年。法国医生Velpeau他描述了一位奇怪的病人，它是一位63岁的花匠，他不仅是个酒鬼还是个纵欲过度的色鬼，这名患者因为腹胀、发烧、乏力，住院不久后就病逝了。起初，医生们认为这名花匠是死于梅毒，但随后的尸检很快推翻了医生们的结论。在尸检的过程中，医生们发现这名患者的肝脾有明显肿大，血液特别粘稠。他的血液静置之后表面覆盖着一层类似于脓液的白色薄膜。其实用现代医学的眼光来看，这名花匠得的病，就是白血病，而且症状很符合慢性粒细胞白血病，这可能是西方医学史上最早关于白血病病例的记载了[2]。
时间来到1845年，年仅24岁的德国病理医生Rudolf Virchow在显微镜下对此类病人的血液进行了细致地观察，发现该患者血液成分中有很多无色或白色的小球体，实际上就是白细胞。他当时称该病为“white blood”即“白血”。
1847年，Virchow正式提出了“白血病”这个名称，德文是weisses blut，希腊文译为leukemia，意思是“白色的血液之病“。
白血病患者未成熟的血细胞明显增多
Virchow随后进行了一系列研究，根据患者的临床表现，他提出，白血病至少可以分为两种，一种是以脾肿大为特点，另一种则主要表现为淋巴肿大，并于1856年提出了将白血病分为脾型和淋巴型两种类型。在后续的研究中，Virchow出了白血病的直接原因就是白细胞数量在造血过程中的无限制地增加，后来Virchow成为了德国著名的病理学家、细胞病理学创始人[3][4]。
2、白血病的分类
根据白血病细胞的分化程度及自然病程，白血病可以分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。
对于急性白血病，目前根据法英美（FAB）分型可分为急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞型白血病。急性粒细胞白血病又可根据细胞形态及组织化学染色进一步分为M1-M7共7个种类[5]。
急性早幼粒细胞白血病 （M3型）曾经是各型白血病中最凶险的一型。因其可导致的凝血功能异常和纤溶亢进，患者常伴有弥散性血管内凝血 (DIC) ，可以导致皮肤出现瘀斑，严重者可发生脑等重要器官出血而迅速死亡。
传统的化疗方案如阿糖胞苷、蒽环类抗生素急性早幼粒细胞白血病疗效不佳，这是因为上述化疗药物针对性差，副作用多，在破坏白血病细胞的同时，还可以杀伤多种正常细胞。
血液病学专家和药学专家迫切地感觉到，必须要尽快找到一种有效的治疗药物，改变对急性早幼粒细胞白血病的治疗现状[6]。
二、源于民间偏方的艰难探索
张亭栋，1932年出生于河北省吴桥县。1950年毕业于哈尔滨医科大学。1960-1963年参加黑龙江中医学院“西学中班”系统学习中医药学，获卫生部颁发的第一名奖状。张亭栋在西学中班结业后，在哈医大附属第一医院中医科工作了5年，后又在辽宁中医学院和沈阳医学院共同举办的中西医结合研究班深造了2年。在此期间，他在沈阳医学院著名血液病专家袁毓贤老师的教导下较全面地掌握了血液病诊断和治疗的相关知识，树立了为中西医结合血液病研究奋斗一生的决心[7]。
年轻的张亭栋在研究白血病
20世纪60年代中期至70年代中期, 国家出台了一系列“送医下乡”的政策。其目的是通过强制性的大城市优势医疗资源下沉，改善农村医疗条件。其措施主要是从城市医院派遣“流动医疗队”到乡村服务, 医疗队走访多个村庄，医疗队成员定期轮换。在这一政策实施的过程中，国家有意识地强调中国传统医药在疾病的预防和治疗中的特殊作用，因此在这段时间内，全国各地涌现了许多”效廉简验“的中药方剂。
60年代的送医下乡运动
张亭栋率领的中西医结合的医疗队伍也义不容辞地参与到了这场轰轰烈烈的“送医下乡”的运动中来。20世纪70年代，黑龙江省卫生厅委托哈尔滨医科大学附属第一医院中医科主任张亭栋带领药剂师韩太云等到大庆市林甸县民主公社调查当地一个号称能治疗癌症的验方。
原始的验方由砒霜、轻粉、蟾酥三味药物组成，来自当地的一位乡村老中医。这位中医师将上述药物配制成“药捻子”，放入淋巴结核患者溃烂的淋巴结中，一部分患者的溃疡竟然奇迹般地愈合了。这位老中医还把上述药物制成水剂，外用治疗皮肤癌，也取得了不错的效果。
张亭栋在当地调查时，其中一个癌症患者认出了张亭栋团队中的一名医生，当时哈尔滨的医生诊断其患有食管癌，由于肿瘤的体积很大，造成了食道的梗阻，已经丧失了手术时机。后来该患者抱着“死马当活马医”的心态，尝试了这位老中医的偏方，没想到喝了几副药水后，肿瘤的体积居然缩小了，梗阻的食道也有所畅通，已经能够吃饭了。
张亭栋向这位老中医询问这张方子治疗癌症的机理，老中医只解释道“以毒攻毒”，这显然不能说服张亭栋。于是，他便将这张方子带回了哈尔滨进行进一步的研究[8]。
1972 年后, 张亭栋与韩太云等同事将研究集中于白血病。
砷剂入药具有悠久的历史。曾长期为中外医生所使用。多种传统中药配方中含有砷, 但中药的复方制剂通常含多种化学分子，能具体针对的疾病种类也很不清晰。在西方，有的医学家也曾利用含砷的溶液治疗白血病，但效果并不理想[9]。
张亭栋和同事们首先对验方里的多种成分进行了详细研究。通过动物实验，他们发现氯化低汞（轻粉的主要成分）和蟾酥的治疗效果轻微，却导致了诸如肾功能损害和血压升高的副作用，而三氧化二砷则是发挥主要治疗作用的药物。因此他们将亚砷酸作为药物的主要成分，去除了蟾酥，仅保留了少量的氯化低汞。经过充分的动物实验后，张亭栋等认为此药物可能对白血病有较好的治疗效果，而接下来的临床试验则为白血病的治疗领域带来了重大的革新。
当时张亭栋和同事们要把三氧化二砷这样一种有剧毒的药物应用于人体，病房里很多白血病的患者还不能接受。最初，是病房里住院的解放军同志主动要求试药，这样关于三氧化二砷治疗白血病的临床试验才逐步开展起来。
1973 年张亭栋等发表了第一篇应用以三氧化二砷为主要成分的“癌灵注射液”治疗白血病患者的临床观察研究，这是最早的应用三氧化二砷治疗白血病的文献。这篇文献中详细介绍了该药的组成和使用方法，记载了癌灵注射液中仅包含 “ 三氧化二砷 、轻粉 ( 氯化低汞) 、注射用氯化钠、注射用水”4种成分，这已经不是复杂的复方。文中详细描述了治疗的过程：
本组病例在应用瘤灵注射液治疗过程中 , 除一般支持疗法外 , 全部未用抗白血病药物。 4 例每日肌注癌灵注射液2次，每次1支 ; 2例静脉摘注 (5-10%葡萄糖500ml，加癌灵注射液 2 支) , 每日一次 。 10天为一疗程 。 每疗程结束后停药3-5 天 , 经尿常 规 、 肝功能及心电 图检查无 变化者再进行第二个疗程。6例中应用癌灵注射液最多者为十二个疗程，最少者为五个疗程。
研究者评价了患者用药前后临床表现及外周血细胞学的变化，6例患者白细胞总数及幼稚粒细胞均有不同程度下降，取得了初步的效果[10]。
1979年张亭栋等再次发表论文，总结了治疗急性粒细胞型白血病55例的效果，患者骨髓象、外周血象、临床表现都有不同程度的好转，总缓解率为70% ，其中有12例达到完全缓解。文中提出， “本疗法对白血病细胞似有选择性的破坏作用，并且对白细胞数较少的病例也可使用，对骨髓全无抑制作用。“
三氧化二砷的这种特性，正是多年来医学和药学专家所苦苦追寻的能够靶向特异性杀伤白血病细胞的药物。文中进一步提到 “在急粒中较敏感的是早幼粒型”[11]。
行到此处，张亭栋和同事们距离真理只有一步之遥了。
1995和1996年, 与张亭栋同一医院血液内科的张鹏等发表了两篇论文, 证明没有轻粉（氯化低汞）参与的情况下, 仅用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病也完全有疗效。他们从1992年至1995 年单用三氧化二砷治疗了 130 急性早幼粒细胞白血病患者, 初发患者的完全缓解率可达73%, 复发再治病人的完全缓解率可达52%[12][13]。
至此，三氧化二砷作为治疗急性早幼粒细胞白血病的特效药物的地位得以确立。
三、三氧化二砷治疗白血病机制以及减毒手段的研究
知其然还不行，要说服国内外挑剔的学者，还得知其所以然。究竟三氧化二砷是通过什么机制来治疗白血病，张亭栋和同事们进行了深入的探索。
在动物实验中，张亭栋及其同事们发现，三氧化二砷注射液作用机制是：1）诱导早幼粒细胞不断分化成熟，即促使白血病细胞分化成为成熟的血细胞（改邪归正），这是其主要的作用；2）其次，对粒细胞系统，尤其是幼稚阶段的粒细胞可能有诱发其凋亡（程序性死亡）的作用[14][15]。
因为当时张亭栋的科室尚不具备分子水平的研究条件，在90年代中期，张亭栋受上海交通大学王振义的邀请，与上海血液学研究所合作，开展三氧化二砷治疗M3型白血病分子机制的研究[16]。
王振义及其学生陈竺带领团队在三氧化二砷治疗M3型白血病细胞和分子生物学方面进行了大量研究。
研究发现砷剂在较高剂量时诱导急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡，而在较低剂量但较长时程作用下则诱导其分化，为砷剂作为治疗急性早幼粒细胞白血病的有效药物提供了分子细胞药理学和临床药效学的证据。
血液内科的顶级期刊Blood杂志于1996 年 8 月 1 日刊登了陈竺、张亭栋等有关砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病作用机制的封面文章[17]。
由于三氧化二砷具有较强的毒性，在临床应用的过程中，不少患者出现了慢性砷中毒的临床表现，其中对心脏的损伤尤其严重。
因此，哈尔滨医科大学药理学教研室组织了实验攻关，最终阐明了三氧化二砷引发心脏毒性的分子机制，而哈医大一院血液内科则根据上述研究结果创立了 “亚砷酸持续缓慢静脉输注法”。通过对患者进行临床观察和随访，证实了亚砷酸持续缓慢静脉输注法的优势。该方法基本解决了砷剂治疗急性早幼粒细胞性白血病中的高白细胞血症和心脏毒性等临床医学中的疑难问题[18][19]。
至此，三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病在“理、法、方、药”各方面都得到了极大的完善，成为了治疗急性早幼粒细胞白血病的标准疗法，并写入国内外指南。
四、迟来的荣誉
由于十年浩劫期间论文写作不及时、发表不规范，缺少英文论著，这使得张亭栋及其同事们的工作未能得到西方学术界广泛地认可，这也可能与他工作地点较为偏远，缺乏国际交流的有利条件有关。
伴随着改革开放，中国各高校与西方学术界的交流不断深入，尤其伴随着张亭栋团队与王振义团队合作的一系列高质量论文的发表，张亭栋及其同事的开创性工作才逐步为人所知。
1996年12月，“全美血液学大会”在美国奥兰多城召开，张亭栋和时任上海血液学研究所所长的陈竺受邀参加。陈竺院士代表课题组宣读了《三氧化二砷诱导早幼粒细胞白血病细胞凋亡及其分子机制的初步研究》，引起与会专家、学者的空前关注和极大兴趣。当陈竺向与会专家介绍到砷剂的发明者张亭栋也来到了会场时，整个会场轰动了，响起了一片掌声与欢腾声！中国学者用砷剂治疗白血病的成功，博得了世界血液学界的公认，张亭栋被与会代表称为“东方科学之星”、他的研究被称为“震惊世界的研究”[20][21]。
在随后的日子里，张亭栋的团队相继获得了国家中医药管理局科技进步二等奖、国家自然科学二等奖、美国杜邦科学技术创新奖、中国专利优秀奖、未来科学大奖等奖项[22]。
张亭栋已经年近90，作为一个扎根在黑土地的“土郎中”，他从来没有想过自己的工作会产生这么大的影响，这些迟来的荣誉，并没有在他内心深处激起太大的波澜，他平静地说：
“国家没让我花一分钱培养了我，我只有用工作来回报，一辈子能治好一个病，就不算虚度。”
参考文献
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