为何抗体偶联药物(ADC)被誉为“肿瘤治疗的明日之星”？| 高特佳Insights

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作者：高特佳博士后创新基地

在肿瘤治疗领域，兼具靶向性及强力活性的抗体偶联药物（ADC，antibody-drug conjugate）凭借在诸多适应症的优异表现逐渐成为业界新的焦点，被誉为“肿瘤治疗的明日之星”。

  何为ADC药物？

传统ADC药物由抗体（antibody）、连接子（linker）及毒素（toxin）三部分组成，作用机制是ADC药物通过抗体的靶向作用，特异性地识别肿瘤细胞表面抗原并与其结合，然后ADC-抗原复合物通过细胞本身具备的内吞作用内化，ADC在溶酶体中降解，从而释放细胞毒性载荷（药物）并发挥作用。

• 抗体（antibody）：其作用是特异性识别靶细胞

• 连接子（linker）：连接抗体与毒素

• 毒素（toxin）：起到杀伤细胞的作用

图1：ADC药物作用机理

其实简单来看，ADC就是单克隆抗体与化疗的一种组合疗法，既具有单抗的选择性，又具有化疗的杀伤力。在患者接受ADC治疗之后，ADC将会进入患者的体内循环，一旦ADC的抗体部分特异性地结合到肿瘤细胞表面，肿瘤细胞的细胞膜将会向内凹陷，形成内体囊泡（endosome）将ADC吞入，这个过程又称为内化（internaliztion）；ADC的抗体部分或linker在细胞内往往会被一些酶类降解，从而将毒素释放出来，释放出的毒素便开始发挥作用，杀伤细胞（不同的毒素杀伤细胞原理不同，但大多数毒素是在细胞核内发挥功能）。

由此可见，ADC的优势是可以借助抗体极高的特异性，将药物精确投放到肿瘤细胞内，避免杀伤体内正常细胞，从而减少治疗过程中的不良反应。

  ADC在全球：上市呈爆发态势

由于其副作用小的优势，同时随着各种疾病靶点不断被找到，针对单个和多个靶点实施精准治疗的呼声升高，ADC日益成为肿瘤治疗领域的研究热点。

从获批较早的两款药物来看，Roche与ImmunoGen联合开发的Kadcyla是全球首个治疗实体瘤的上市ADC药物，2013-2019年销售额由2.34亿瑞郎增长到13.93亿瑞郎，复合年增长率（GAGR）为34.6%；Seattle Genetics与Takeda推出的Adcetris，2011-2019年销售额由0.43亿美元增长至6.3亿美元，8年复合增长率达39.8%。

图2：Kadcyla（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）

整体来看，近两年ADC上市呈爆发态势，2019年、2020年各有三个产品获批，目前全球获批ADC产品达约10个。美通社预测，2025年ADC药物市场规模将达到99.3亿美元，复合年增长率将达到25.9%。

表：已上市ADC药物信息汇总

上述10款产品中，从适应症来看，有多达6款针对血液肿瘤；从研发公司来看，有多达4款由Seattle Genetics参与，2款出现Pfizer的身影，而ImmunoGen、 Daiichi Sankyo、Immunomedics及ADC Therapeutics各有一款产品。

而从修饰位点的角度，最近获批产品Cys（半胱氨酸）是主流；连接子多为可酶解连接子；毒素方面，有4款靶向微管蛋白，3款直接靶向DNA，而最近出现2款为拓扑异构酶抑制剂。

总结目前市面上获批的ADC药物，相对于现有疗法，尽管安全性有待进一步观察，但多数ADC药物展现出不错的疗效优势。

  ADC在中国：潜在市场空间10亿元量级

作为ADC的两款先驱性产品，Kadcyla和Adcetris两款产品分别于2010年1月和5月在国内获批。这也是目前国内市场上唯二的两款ADC药物。

2020年1月，Roche的Kadcyla正式通过国家药品监督管理局批准，适用于紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。根据其用药患者需要满足两个条件之一 1）接受过乳腺癌前线治疗；2）在辅助治疗期间或完成后六个月内复发；可以估算，该款产品在中国潜在市场空间约10亿元量级。

而对于Adcetris安适利®（注射用维布妥昔单抗），2020年5月，该药正式获国家药监局批用于成人 CD30 阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）和经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗。以上适应症在中国淋巴瘤患者的占比约为14%，适用人群约1.3万人，按照10万元用药费用测算，市场空间在5亿元以上。

图3：Adcetris安适利®

  ADC产品梯队：各大药企进入研发高潮

有了先驱产品成功的先例，国内外各大药企纷纷进入ADC药物研发的高潮。

从产品角度，根据Clarivate数据，全球处于活跃状态的ADC药物共311个。其中已上市7个，完成注册2个，III期3个，II期30个，I期的47个，以及处于临床前及Discovery阶段的各150个和72个。

从公司角度，有100余家公司或研究机构在开展ADC药物研发项目。其中，ImmunoGen的ADC药物研发数量领先；Genentech/Roche和Seattle Genetics紧随其后，在研产品数量也较多。这两批公司在单抗及小分子细胞毒素类药物和连接方式形成了一定的研发优势。大部分公司或研究机构在ADC方面的研发数量较少，处于涉略和摸索阶段。

从适应症角度，临床I期之后的管线中，88.3%的项目集中在肿瘤领域；其次是免疫领域，占比5.3%。

从地域分布来看，美国、中国、英国、加拿大、欧洲ADC药物研发数量位居前五。其中，美国以139个的绝对优势位居全球首位。中国以42个位居第二，热度极高；但美国处于临床I期之后的管线总数为66，为中国的近5倍（14个）。

中国ADC研发虽然还处于早期跟随阶段，但从进度上看已经形成了梯队。进度靠前的II、III期产品大多以仿制为主，靶点适应症多针对HER2乳腺癌。

不过，中国企业也有创新领先之处。如荣昌纬迪西妥单抗在胃癌适应症处于NDA阶段，也是国际上第一个在胃癌三线治疗里针对HER2表达的胃癌患者，国际领先。其他III期产品有“百奥泰-BAT8001、东曜药业-TAA013、浙江医药-ARX788”，企业展示出较为强大的临床推进速度。

  ADC前景：期待技术突破，安全性值得关注

从诞生、成熟到爆发，ADC技术经历了漫长的过程，因该类药物是包括靶点、抗体、连接子、毒素在内等有机结合体，任何一环都对成药构成影响。就目前而言，欧美已有100余家公司或研究机构在开展ADC药物研发项目。值得期待的是，国际ADC领域将步入收获期，而中国ADC领域也将形成“仿制为主、创新为辅”的研发梯队。

作为抗体-小分子药物偶联剂，ADC药物兼具两者优势，且符合“精准医疗”理念，但技术转化上仍期待更多突破，全新靶点开发风险也较大，产品疗效和安全性也值得关注。作为“肿瘤治疗明日之星”的ADC药物，未来表现如何，我们拭目以待。