全球ADC简要梳理

ADC药物的每一个组成部分都对最终产生的临床效果影响重大，我们对全球临床在研的ADC药物进行一个简单梳理，希望有助于大家对每一个ADC药物的判断以及对整体业态有更加直观的认识。

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全球ADC药物概况

目前全球大约已上市10款ADC药物，有80款候选药物正处于临床阶段。据弗若斯特沙利文報告称，2030年全球ADC药物规模预计达到207亿美元，国内规模达到42亿美元。

ADC药物由3部分组成，抗体、连接子和毒物，由于成分组合复杂多变，为快速跟随提供了更为广阔的机会，但每一部分的改变都会对疗效造成巨大影响，其实对机制的见解和工艺方面要求十分之高，是一条宽进严出的赛道。

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连接子

连接子按照是否可以降解分为可降解和不可降解两大类，可降解连接子根据降解机制进一步分为pH敏感性降解、蛋白酶敏感性降解和氧化还原敏感性降解。下图为已披露连接子类型的全球ADC药物连接子概况，已披露66个，未披露24个，可以看出目前主流的ADC药物以可降解连接子为主。

图1 linker分类（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

不可降解连接子在血液中更为稳定，半衰期更长，降解脱靶毒性，但不可降解连接子和可降解连接子相比，在ADC药物特有的“旁观者效应”上表现更弱，对靶抗原低表达的肿瘤组织杀伤力较差。况且目前大多数可降解连接子候选药物都强调自己是稳定的（stable），这就很大程度上减轻了可降解连接子在血液循环中因降解而导致的脱靶毒性。

前阵子百奥泰公布BAT8001因未达到预设的优效目标而终止此项目，BAT8001采用的是不可降解的连接子，是否由于此原因造成项目的终止我们不得而知，但至少是一方面的因素。此外，国内还有其他采用不可降解连接子的候选药物包括恒瑞医药的SHR-A1403以及东曜药业的TAA013。

图2 linker分类（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

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抗体药物比率

抗体药物比率DAR是影响ADC药物最重要的一环，目前大约披露了50个药物的DAR，见下图，绝大多数的DAR都分布在5以下。

图3 DAR分布（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

虽然说较高的DAR能够产生更强的杀伤力，但高DAR也可能导致不稳定，容易产生聚集，进而产生脱靶毒性或增强药物清除。

更关键的是DAR是一个平均值，它的高低并不能说明ADC药物的疗效强弱，只有那些均一性高且DAR高的药物才是理论上具有更强杀伤力，可是现在每款药物的均一性数据披露的十分稀少。但我们可以关注该药物是否采用定点偶联技术，从侧面看待ADC药物的均一性。

图4 DAR分布（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

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毒物

毒素方面，目前大约披露了85款药物的毒素，按照毒素类型，绝大多数都是微管抑制剂和DNA合成抑制剂。从早期临床阶段来看，毒素的种类逐渐变得越来越多样化，免疫刺激剂（TLR7/8）、放射剂（Thorium-227）和酶（DOS47脲酶，提高pH）等，不再局限于传统的小分子细胞毒性药物。

图5 payload分类（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

任何一种小分子药物使用时间长了，会自然而然地产生耐药性，因此开发出更多种不同种类的payload是十分具有差异化优势的。前段时间Science Translational Medicine刊文了一种新型毒素，有点类似“合成致死”PARP抑制剂隔山打牛的原理，利用POLR2A抑制剂α-amanitin来杀灭17p缺失突变的HER2低表达乳腺癌。它不直接针对17p基因，而是针对对它十分敏感的POLR2A，所以对新型毒素的选择上仍存在十分广阔的可能。

2020年日本批准了世界上首种“光免疫疗法”cetuximab sarotalocan，同样属于ADC范畴，但它连接的payload不是毒素，而是一种光敏材料IRDye® 700DX，通过体外照射近红外线使得癌细胞受热而死。

图6 payload分类（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

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靶点

这批处于临床及上市阶段的ADC药物涉及的靶点大约有48个，重复最多的几个靶点是HER2、EGFR、TROP2和MSLN。

图7 靶点分布（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

虽说是有几个重复较多的靶点，但整体上来看，ADC的抗体靶点选择上分布是十分零散的。这么多的靶点，大大丰富了ADC的适应症范围，也避免了由于单个靶点抗原表达下调、缺失、突变或内源性配体的存在而造成的耐药性。

图8 靶点分布（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

另外，ADC抗体部分最为关键的因素在于它的内吞性，而不是阻断功能。虽说这么多新靶点的内吞性到底孰优孰劣目前仍需做大量研究，但已经有公司将抗体部分由单抗延伸到双抗了，往更具有挑战性的方面去开发了，如Zymeworks/百济神州的ZW-49。

图9 靶点分布（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

下图为全球ADC药物总览表。

图10 全球ADC药物总览（来源各公司官网、公开资料，丰硕创投整理）

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结语 

将ADC药物的每个部分进行拆分分析，比较各个部分与同行之间的优劣性，但这并不能就此孤立地得出这个ADC药物的好坏，因为每家企业都会根据他们各自擅长的，有的擅长抗体部分，有的擅长连接子部分，有的擅长新型毒物部分等等，最终还得将ADC药物当做一个整体来看待，从治疗窗、有效性和安全性等综合衡量判断。