《Archives of Endocrinology and Metabolism》杂志 2018 年3-4双月刊刊载[62(2):236-263}刊载巴西的Vilar L, Abucham J, Albuquerque JL 等联合撰写的综述《高泌乳素血症和泌乳素瘤治疗中有争议性的问题-巴西内分泌和代谢学会神经内分泌分会概述。Controversial issues in the management of hyperprolactinemia and prolactinomas - An overview by the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism.》（doi: 10.20945/2359-3997000000032.）
高泌乳素血症和泌乳素瘤的治疗（TREATMENT OF HYPERPROLACTINEMIA AND PROLACTINOMAS）
理想的高泌乳素血症的治疗取决于其病因，可能包括，例如，原发性甲状腺功能减退患者的左旋-甲状腺素替代，泌乳素瘤的多巴胺受体激动剂(DAs)，以及药物引起的高泌乳素血症患者的药物停药(drug withdrawal)。相比之下，巨泌乳素血症不需要治疗。
目前对泌乳素瘤的治疗方案包括手术、垂体放射治疗和使用多巴胺受体激动剂(DAs)的药物治疗。多巴胺受体激动剂(DAs)是泌乳素瘤的金标准治疗方法，因为在大约80%的病例中，多巴胺受体激动剂控制激素分泌和肿瘤生长。在多巴胺受体激动剂中，溴隐亭(BRC)和卡麦角林 (CAB)均是全球最常用的麦角碱衍生物（ergot derivatives）。在一些欧洲国家可以使用奎高里特（Quinagolide）。卡麦角林（Cabergoline，CAB)是多巴胺2型受体(D2R)的特异性激动剂，是治疗的首选药物，其耐受性较好，在促使PRL正常化和肿瘤缩小方面更有效(图4和5)(表4)。
使用溴隐亭（Bromocriptine）可使80%的泌乳素微腺瘤和70%的泌乳素大腺瘤的血清PRL水平正常化，而使用卡麦角林，可使85%的患者达到这一目标。卡麦角林的有效性在初始治疗的患者（in naïve patients）中更高，而且对于溴隐亭不能耐受或耐药的患者也非常有效(图6和7)。卡麦角林较好的性能可能是因为其对多巴胺2型受体(D2R)有更好的耐受性和更高的亲和力。
2.关于治疗的争议性问题
在这个章节中，作者将在与泌乳素瘤的治疗和精神类药物引起的高泌乳素血症的治疗处理有关的具有挑战性或有争议的方面进行讨论。
2.1如何处理对多巴胺受体激动剂的耐药抵抗性?
对多巴胺受体激动剂(DA)治疗的耐药性的定义已提出了不同的武断的（arbitrary）概念。目前许多专家采用了Molitch建议的定义,其中包括使用常用的最大的药物剂量(7.5毫克/天的溴隐亭或2.0毫克/周的卡麦角林），未能使PRL水平正常化，且未能使泌乳素大腺瘤的大小缩小≥50%。服用溴隐亭(BCR)的患者中，约有四分之一未能达到泌乳素水平正常化；服用卡麦角林 (CAB)的患者中，也有 10-15%未能达到泌乳素水平正常化。使用溴隐亭的大约三分之一的患者，未能使泌乳素腺瘤的体积缩小至少50%； 而使用卡麦角林的患者中有10-15%，未能使泌乳素腺瘤的体积缩小至少50% 。
发病的机制
有许多可能的机制用来解释对多巴胺受体激动剂的抵抗性。不涉及药物吸收或药物对多巴胺2型受体的亲和力。多巴胺受体激动剂的耐药抵抗性与多巴胺2型受体基因转录的下降有关，导致细胞膜上多巴胺2型受体的数量减少了4倍。此外，使多巴胺2型受体与腺苷环化酶结合的G蛋白减少，进一步降低多巴胺抑制PRL分泌的能力。
最初对多巴胺受体激动剂有反应的患者，很少会在后期对这些药物产生耐药性。最常见的是由于缺乏依从性（noncompliance）。泌乳素瘤极少发生恶性变。在某些情况下，由于同时使用雌激素或睾酮激素替代治疗，多巴胺受体的耐药抵抗性会出现进展。
治疗
对出现多巴胺受体激动剂耐药抵抗性的患者的治疗方法包括:(1)转换另一个多巴胺受体激动剂；(2)如果患者继续出现治疗效应和能耐受，将多巴胺受体激动剂的剂量提高超出常规使用剂量；(3)手术切除肿瘤；(4)放射治疗；(5)其他药物的实验性治疗。
转换另一个多巴胺受体激动剂
大多数关于出现耐药的患者更换多巴胺激动剂的数据都涉及到从溴隐亭（BCR）到卡麦角林（CAB）的转换。在对溴隐亭耐药的患者中，约有50-80%的病人使用卡麦角林能使PRL水平正常化，月70%的患者的肿瘤大小会发生不同程度的变化。对于溴隐亭耐药的患者，为什么卡麦角林如此有效尚不清楚，但这可能是由于卡麦角碱对多巴胺结合位点具有更高的亲和力，更长的占据受体时间，以及从垂体的清除速度较慢所致。相比之下，对卡麦角林耐药的患者对溴隐亭的疗效反应要少见得多，而且只有两份报道。
增加多巴胺受体激动剂的剂量超过常规剂量
只要有持续的反应，没有高剂量的副作用，就没有理由不继续增加卡麦角林的剂量。然而，对于高剂量的卡麦角林会引起心脏瓣膜病变的风险存在担忧(见下文)。
采用个体化、逐步的卡麦角林的剂量滴定方法。Ono等记录26例患者中的25例 (96.1%)出现多巴胺受体激动剂的耐药，在12个月内达到PRL水平的正常化，平均每周5.2±0.6毫克的卡麦角林的剂量 (范围3 - 12毫克/周)。分别采用3、6、和9 mg/周的剂量时，PRL最后正常化率逐渐增加到35%、73%、和89%，采用12 mg/周的最高剂量时可达到正常化率为96%(。DiSarno等发现卡麦角林的剂量> 2.0 mg/周(最高达7 mg/周)，在18%的垂体大腺瘤患者和10%的垂体微腺瘤患者，仍然不能达到PRL水平正常化。最近， Vilar等前瞻性评估25例使用卡麦角林 3 mg/周治疗难治性泌乳素瘤，每3个月根据需要和耐受性逐步增加卡麦角林的剂量，最高可达9 mg/周。总的来说，18例患者(72%)的PRL水平达到了正常化，其中: 剂量达每周4 mg时，3例(12%)患者的PRL水平达到了正常化；剂量达每周5毫克时，9例(36%)患者的PRL水平达到了正常化；剂量达每周6-7毫克，6例(24%)患者的PRL水平达到了正常化。没有病人受益于> 每周7毫克的剂量。卡麦角林的耐受性良好，未发现明显的超声心动图瓣膜异常。
减瘤手术
如果肿瘤可以切除，且已有有经验的神经外科医生，患者可以进行经蝶窦手术。也有证据表明，减瘤手术能改善多巴胺受体激动剂的反应。Hamilton等报告， 61例对溴隐亭或卡麦角林耐药的患者，在没有使用多巴胺受体激动剂的情况下，手术可使36%的患者PRL正常化，而对接受药物治疗的患者，手术可使15%的患者PRL正常化。类似的还有Primeau等，在26例对溴隐亭、喹高利特或卡麦角林耐药的患者中，有42%的患者在不服药的情况下手术可使PRL术后恢复正常，27%的正在服药患者手术后PRL恢复正常。在欧洲多中心研究中，未服药的患者，PRL术后正常化率仅为7.8%，服用药物的患者，PRL术后的正常化率为5.3%。
放射治疗
在功能性垂体肿瘤中，泌乳素瘤似乎对放射治疗的反应较差(见下文)。事实上，虽然放射治疗也能有效控制肿瘤的生长，但其恢复PRL水平至正常水平的效果有限。
其他药物
值得注意的是，如果一个人正在治疗对多巴胺受体激动剂耐药的泌乳素微腺瘤，激素替代疗法通常是男性和不愿怀孕的绝经前女性所必需的。
雌激素可能通过多种机制导致多巴胺受体激动剂的效力降低，包括直接影响PRL基因转录、刺激有丝分裂活性和减少多巴胺2型受体在泌乳素细胞细胞膜上的数量。此外，雌激素可能阻断细胞凋亡。因此，通过在女性中使用选择性雌激素受体调节剂（SERMs）或在男性中使用芳香化酶抑制剂来减少抵抗性泌乳素瘤的内源性雌激素可能是一种有趣的实验方法。因此，少数具有“溴隐亭耐药的”侵袭性泌乳素大腺瘤的患者在添加三苯氧胺（tamoxifen）后，肿瘤大小和PRL水平均有所下降。使用选择性雌激素受体调节剂（SERM）克罗米酚（clomiphene）也被证明对泌乳素瘤患者的性腺功能减退的恢复有效，这些患者虽然服用了最大剂量的多巴胺受体激动剂，但睾酮水平仍然很低。此外，最近报道对两例男性多巴胺受体激动剂耐药的泌乳素瘤，成功应用芳香化酶抑制剂阿那曲唑（anastrozole）治疗。
生长抑素类似物一般对分泌PRL的肿瘤没有作用，而在耐药肿瘤中，关于奥曲肽或兰瑞肽联合卡麦角林的成功治疗的报道也很少。生长抑素受体亚型5 (SSTR5)在调节PRL分泌方面最重要。因此，由于帕瑞肽仅对SSTR5具有显著的活性，因此它在侵袭性耐药的泌乳素瘤患者中可能比SSTR2 -激动剂奥曲肽和兰瑞肽更有效用。
替莫唑胺是一种口服烷基化剂，自2006年以来，已成功应用于侵袭性或恶性垂体肿瘤的治疗。它也被发现在一些非常难治性的，大的对多巴胺受体激动剂耐药的泌乳素瘤中有一定的成功。Whitelaw等对这些病例进行了回顾。发现20个(75%)抵抗性分泌PRL的大腺瘤中有12个对替莫唑胺治疗有反应。鉴于该药物的毒副作用，替莫唑胺的使用通常被认为是最后的治疗手段，只有在多巴胺受体激动剂、外科手术和放疗控制肿瘤失败后才予以使用。不幸的是，在0.5-2.5年后，这些极具难治性(aggressive)的肿瘤中有许多逃脱了替莫唑胺的抑制作用。
正在进行临床试验的其他治疗策略是使用(生长抑素类似物和多巴胺2型受体)嵌合的分子、PRL受体拮抗剂和抑制细胞增值的药物，如雷帕霉素靶蛋白mTOR和酪氨酸激酶抑制剂。
评论7:对溴隐亭有耐药性的患者应改用卡麦角林 (CAB)进行治疗，至少有50%的病例会出现泌乳素正常化。面对卡麦角林的耐药性，只要有持续的反应和没有副作用，应首先采用逐步增加剂量。这种方法至少在70%的患者中有效。根据我们的经验，每周剂量> 7毫克并不增加额外的获益。当药物治疗失败时，减瘤手术可能改善对多巴胺激动剂(DA)的反应。即使在多巴胺受体激动剂治疗下，放疗和替莫唑胺也可以控制难治性（aggressive）肿瘤的生长。
2.2多巴胺受体激动剂的安全性是否存在差异?
多巴胺受体激动剂疗法通常会引起广泛的副作用，最常见的是胃肠道症状(如便秘、恶心、呕吐等)，但也会引起程度范围可能从轻微到严重的体位性低血压、头晕和头痛。最常见的不良反应包括(约35%)恶心或呕吐、(约30%)头痛、(约25%)头晕或眩晕。卡麦角林的安全性与溴隐亭报告的相似，但卡麦角林的不良反应通常不那么频繁、也不那么严重，而且持续时间更短，并且许多患者会随着剂量的减少或持续使用而不良反应消失。与卡麦角林相比，完全不能耐受溴隐亭治疗导致的停药率也明显较高(约12% 对比 约4%)。
对于泌乳素瘤患者，卡麦角林是否会与如同帕金森病患者的临床上出现与药物相关的心脏瓣膜病的风险增加有关，仍在争论中(见下文)。
2.6手术治疗泌乳素瘤的作用
经蝶窦手术(TSS)是泌乳素微腺瘤和大多数泌乳素大腺瘤外科手术的黄金标准，然而，对经蝶窦入路无法手术的肿瘤必须开颅手术，目前这样的病例非常罕见。
经蝶窦手术手术的新增加的适应症是泌乳素瘤的并发症，特别是症状性卒中的治疗和脑脊液漏（CSF leaks）的外科修复。后者可能是由于肿瘤侵袭蝶窦或多巴胺收受体激动剂治疗引起的肿瘤迅速收缩而自发发生。在最近的一篇综述中，90%以上的脑脊液漏病例与多巴胺受体激动剂的使用有关，从开始用药到诊断为脑脊液鼻漏平均时间为3.3个月。然而，这种并发症也可能发生在长期治疗期间。脑脊液漏的另一个策略是停用多巴胺受体激动剂，使肿瘤重新生长以阻止鼻漏。β2-转铁蛋白（transferrin）只存在于CSF中,鼻腔分泌物的检测是一个非常准确的工具,用来确诊脑脊液鼻漏（CSF rhinorrhea）。
表5泌乳素瘤手术适应症
尽管接受了最佳的药物治疗，肿瘤大小仍有增加；
垂体卒中
不能耐受多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动剂耐药
持续的视交叉受压
多巴胺受体激动剂给药期间出现脑脊液漏
有效性
最重要的泌乳素瘤治疗成功的决定因素是神经外科医生的经验、血清PRL水平的适度升高(< 200="">份涉及50多个研究的文献综述中，泌乳素素微腺瘤(MICs)和泌乳素大腺瘤(MACs)患者，平均有74.7%和34%的患者初始手术后缓解，即PRL水平正常化，复发率分别为18%和23%。最近，对13个已发表的手术结果(包括至少100例患者)的分析显示，大约1211例泌乳素微腺瘤中的73%和1480例泌乳素大腺瘤中的38%的PRL水平达到控制。
值得注意的是，最近的两项研究)显示，许多对卡麦角林有部分性耐药的患者在手术减瘤后，使用比术前剂量更低的卡麦角林能达到PRL正常化。
安全性
泌乳素微腺瘤的经蝶手术的并发症并不常见，死亡率最高为0.6%，主要并发症率约为3.4%。对于大腺瘤患者，特别是泌乳素巨腺瘤患者，死亡率在3.3%到31.2%。视力丧失、卒中/血管损伤、脑膜炎/脓肿、动眼神经麻痹和脑脊液鼻漏的发生率分别为0.1%、0.2%、0.1%、0.1%和1.9%。暂时性尿崩症(diabetes insipidus, DI)在经蝶手术治疗泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤中都很常见。相比之下，永久性的尿崩症很罕见，据报道约1%的泌乳素大腺瘤手术后会发生永久性的尿崩症。垂体功能减退，通常在手术前的泌乳素大腺瘤患者中发现，是由于占位效应的结果，有报道称垂体功能减退在手术后进一步加重或改善。
评论11:手术治疗，通常采用经蝶窦入路。对多巴胺受体激动剂有耐药性或不能耐受的患者、伴视交叉受压和视力损害的泌乳素大腺瘤，药物治疗无明显改善的效果;急性肿瘤并发症，如有症状性卒中或脑脊液漏，是手术治疗的指证。
2.7放射治疗泌乳素瘤的作用
由于泌乳素瘤是最耐辐射的垂体瘤之一，PRL正常化仅发生在约三分之一接受放疗(RT)的患者中。此外，在10-20岁与放射诱发垂体功能减退的高风险有关。因此，放疗(RT)仅适用于不通过手术控制的多巴胺受体激动剂耐药的患者，以及非常罕见的恶性泌乳素瘤患者。
历史上，存在接受过外放射治疗和立体定向技术放射治疗的患者。外放射治疗，也被称为“常规放射治疗”(CRT)，涉及使用多个非重叠的x射线束交叉在靶区。立体定向放射治疗是一种利用立体定向引导在单次分割(放射外科)或多个次分割中提供高剂量照射的放射治疗形式。
有效性
一项综合关于应用常规放射治疗（CRT）或放射外科治疗泌乳素瘤患者达到激素正常化的文献综述得出结论，两种方法的总体正常化率似乎相似(常规放射治疗为34.1%，放射外科为31.4%)。在Wan 等的研究中，接受伽玛刀放射治疗的176例泌乳素瘤患者，23.3%达到PRL正常化，90.3%肿瘤体积缩小或保持不变。
立体定向技术对肿瘤周围的正常脑神经组织的辐射较少。因此，放射外科引起的放射性并发症被认为比常规放射治疗更少。此外，在一些研究报道中报道能用更短的时间通过放射外科恢复激素水平。
目前，除非肿瘤大于3-4cm，或在视神经、视交叉或视束的3mm范围内，放射外科治疗已作为推荐的治疗方案。在上述例外情况下，患者应尽可能采用常规放射治疗，或有可能的话，采用多次分割的立体定向放射治疗。
安全效
常规放射治疗(CRT)的使用与一些严重并发症的发生有关。在接受垂体放疗的患者中，在接下来的十年中，有超过50%的患者至少会出现一项垂体前叶的激素缺乏症。虽然垂体功能减退倾向于在放疗后的前5年中出现，但即使在20年后也可能出现新的激素缺乏症。常规放射治疗的其他并发症包括脑血管意外(CVAs)，继发脑瘤和视神经损伤。脑血管意外的发病率已经被发现从接受放射的时间开始增加，从5年时的4%，增加到10年时的11%和20年时的21%。继发脑瘤的累积风险在10岁年为2.0%，20年时为2.4%，30年时为8.5%。据估计，推定的10年放射性视神经损伤率为0.8%。另一个少见的并发症是周围脑组织的放射性坏死，发病率约为0.2-0.8%。
在接受放射治疗的病人中发现，垂体功能减退最常见的并发症，大约三分之一的患者会发生垂体功能减退。也有病例报道临床上出现视野缺损、面部感觉减退加重，以及为数很少的继发脑恶性肿瘤。
这些数据表明放射外科比常规放射治疗更为安全。然而，需要进行大组病例和长时间随访的进一步研究才能得出最终结论。
评论12:由于放射治疗的疗效较低，而且可能有严重的副作用，所以仅对多巴胺受体激动剂耐药的患者不能通过手术控制肿瘤生长的，才采取放射治疗。在可能的情况下，应该优先考虑立体定向放射治疗技术。
2.8如何处理泌乳素巨腺瘤?
虽然对于泌乳素巨腺瘤(GPs)的定义还没有共识，但它们通常被定义为直径大于或等于4厘米的肿瘤。
泌乳素巨腺瘤(GPs)仅占所有泌乳素瘤的2-3%，在中年男性中更为常见。这些肿瘤通常在男性中比在女性中更具难治性(aggressive)。泌乳素巨腺瘤常因视交叉和/或颅神经受压分别会导致视野缺损和/或眼肌瘫痪，以及头痛，还有垂体腺瘤的其他神经改变和其他非典型表现，如侵袭眼眶、鼻衄或阻塞性脑积水。也可能出现全垂体功能减退。因此，通常有必要进行正规的视觉测试，垂体功能评估是强制性的。
不同的治疗方法，如单独使用多巴胺受体激动剂(DAs)或可能需要联合手术和放射治疗，以达到泌乳素巨腺瘤(GPs)患者的治疗目标，包括肿瘤体积控制、PRL水平正常化和恢复正常性腺功能(eugonadism )。替莫唑胺(TMZ)已被用于对上述治疗无效的难治性泌乳素瘤。由于巨大的肿瘤体积和常见的侵袭性行为，控制占位效应应该是治疗泌乳素巨腺瘤的当务之急。
多巴胺受体激动剂
在大多数情况下，由于药物治疗会导致肿瘤大小显著且迅速缩小，因此，即使存在视觉异常药物被认为是泌乳素巨腺瘤患者的一线治疗选项。然而，对视野的密切监测是强制性的。在这个背景下，如果肿瘤没有缩小，或者严重的视野缺损没有得到改善甚至恶化加重，可能需要进行早期(例如，在15到30天内)进行手术。
应用多巴胺受体激动剂治疗泌乳素巨腺瘤，可以使74%的患者的肿瘤占位显著缩小，(肿瘤直径缩小>30%或肿瘤体积缩小>65%)，使60%的患者的PRL水平正常化。与溴隐亭相比，卡麦角林(CAB)是泌乳素巨腺瘤的多巴胺受体激动剂药物治疗的首选，其疗效更好，耐受性更好。在Espinosa等的研究中，泌乳素巨腺瘤患者，卡麦角林治疗使68%患者的PRL水平正常化，87%的泌乳素巨腺瘤患者肿瘤体积缩小>50% 。55%的泌乳素巨腺瘤患者(n = 26)例和66%的非泌乳素巨腺瘤患者(n = 100例) (p = 0.19)实现PRL正常化和肿瘤缩小> 50%的复合目标。泌乳素巨腺瘤≥6厘米,多巴胺受体激动剂治疗能使18例患者中的11例(61%)患者在平均时间间隔20个月内达到PRL正常化(209)。在Vilar 等的系列研究中，16例患者中有10例(62.5%)在每周2.5 - 7毫克的剂量下达到PRL正常化。关于多巴胺受体激动剂的停药，文献中没有关于泌乳素巨腺瘤患者使用卡麦角林后停药的数据。关于在这些患者中溴隐亭的停药，一些作者描述仅在少数患者中存在正常泌乳素血症和肿瘤体积缩小。
手术
神经外科应被认为是对多巴胺受体激动剂耐药的泌乳素瘤患者的多学科治疗方法(减瘤手术)的一部分，或应限制于治疗急性并发症，如卒中或的靶受体激动剂治疗期间的脑脊液漏。对于在多巴胺受体激动剂治疗过程中视野缺损没有出现任何改善甚至恶化加重的的患者，也可以考虑神经外科治疗。通常首选经蝶入路，即使是泌乳素巨腺瘤也是如此。无论采用何种手术技术或神经外科医生的经验如何，对于巨大的侵袭性泌乳素瘤患者，手术几乎难以治愈。因此，在这些病例中，外科手术的目标是减少肿瘤负荷，目的在改善与占位效应相关的症状。减瘤手术也可改善肿瘤对多巴胺受体激动剂治疗的反应。
放射治疗
对于通过多巴胺受体激动剂治疗和手术，尤其在占位效应方面，未能达到疾病控制的泌乳素巨腺瘤（GPs）患者，应使用放射治疗。
替莫唑胺
替莫唑胺（Temozolomide）是一种口服烷基化化疗药物，通过DNA甲基化发挥细胞毒性作用，可用于难治性（aggressive）泌乳素巨腺瘤，尽管有前面提到的多种治疗方法，但其占位效应仍无法控制。标准剂量为150-200 mg/m2，持续5天，每28天循环重复。
评论13:卡麦角林是泌乳素巨腺瘤(GPs)患者的治疗选择，因为在大多数情况下卡麦角林可以使泌乳素水平正常化并显著缩小肿瘤，但与较小的泌乳素大腺瘤相比，通常需要更高的给药剂量。特别是对于那些虽然接受了多巴胺受体激动剂治疗，但仍然存在很大的肿瘤负荷的患者，手术应该被认为是这些病人治疗的一部分。放疗和/或替莫唑胺应保留在泌乳素巨腺瘤的亚型的治疗中，不管使用多种常规治疗方式中的哪种方式，这部分巨腺瘤的占位效应不受控制。
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