春种秋收、稇载而发-谷禾2021助力肠道菌群探索

科研论文数量持续增加

随着菌群相关研究与产业化热度不断提升，学术科研方面，每年论文数量持续激增。这一年又诞生了许多菌群相关文献，在pubmed搜索如下：

目前对肠道菌群的研究不仅仅停留在肠-脑轴，还逐渐扩展到肠-肝轴、肠-肺轴、肠-免疫轴、肠-心脏轴、肠-皮肤轴、肠-肌肉轴等关系。

其中已经开始考虑肠-肝串扰作为决定和维持肝功能在一生中的决定因素。对代谢机制的深入研究，为解开导致肝病复杂生理途径提供指导，从而起到更好的防治效果。

研究由原先菌群-疾病之间模糊的关联，到现在对菌群和疾病之间复杂的相互作用的深入研究，走在日渐明朗的因果探索道路上。

癌症也依然是肠道菌群领域的研究热点。原先的研究更偏向于菌群和癌症之间的联系，而目前已逐步深入到它们之间相互作用，如何影响人体的机制探讨，在后续干预治疗中的价值，包括与药物之间的相互作用及其对治疗效果的影响等方面的研究。

促癌：微生物群分泌的基因毒素会破坏宿主DNA。微生物群产生的毒素和代谢物导致炎症的发展。免疫系统对不同微生物的反应失调可能导致癌症的发生。

抗癌：微生物群分别从多酚和纤维中合成抗癌化合物（如马酚或尿石素）和短链脂肪酸（如丁酸）。肠道微生物组通过刺激免疫系统具有天然抗癌作用。

更多类型的疾病与肠道菌群之间的关系正在被挖掘，包括后续干预对治疗的影响。

例如，膳食纤维和益生菌会影响肠道微生物群和黑色素瘤免疫治疗反应。近日Science上有发表相关研究进展，研究结果在临床前模型中总结，该模型显示接受低纤维饮食或益生菌的小鼠对基于抗程序性细胞死亡1（抗PD-1）的治疗反应受损，肿瘤微环境中干扰素-γ阳性细胞毒性T细胞的频率较低。这些数据对接受ICB治疗的癌症患者具有临床意义。

DOI：10.1126/science.aaz7015

肠道细菌可以还通过影响人体的信号通路来引发多种疾病，比如代谢综合征、甲状腺疾病等。

ISME Journal上发表的文章对甲亢患者及健康对照进行微生物组分析，构建了基于肠道菌群生物标志物的精准预测模型，为该疾病的诊断和益生菌靶向干预提供了全新的视野。

doi: 10.1038/s41396-021-01016-7

虽然在微生物群和发病机制方面已经进行了大量研究，提供了宿主-饮食相互作用的证据，益生菌的使用也得到进一步验证，但是，目前还不能将特定的细菌代谢物与引起具体代谢物的细菌物种联系起来。

除了肠道微生物组之外，人体其他微生物组的研究也在逐步深入中，例如，阴道微生物组、口腔微生物组等。

近日，Widschwendter 团队第一次将基因突变与阴道微生物组的变化联系起来，其观点发表在nature上。该研究虽然不能直接证明失衡的菌群会导致卵巢癌，但指出了其他间接证据。例如人为地减少阴道的正常微生物群，可能会有更高的卵巢癌风险。

doi.org/10.1038/d41586-021-03716-8

技术成果

越来越多的研究在探索肠道菌群与人类健康和疾病之间的关系，以及复杂和动态的相互作用。

近日，谷禾与湖南省妇幼保健院/国家卫生健康委出生缺陷研究与预防重点实验室、南京医科大学、齐鲁医院等单位合作，在《GUT》发表了关于自闭症的研究（IF=23）.

这是目前已发表的最大的自闭症肠道菌群研究队列，共包括 773 名自闭症受试者（16 个月至 19 岁）和 429 名神经典型 (NT) 发育受试者（11 个月至 15 岁）。

实际上这个研究仍在继续，目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列。

自闭症属于神经发育障碍，尤其是在发育早期其神经系统的发育与疾病的发展关系密切。以往的研究多局限于少量样本或单一阶段，对疾病发生的不同阶段以及不同发育年龄儿童的菌群与自闭症之间的联系和变化缺乏动态和全面的了解。

该文中我们的模型给出了每个因素的具体截断值及其最终判断结果，可以为独立个体的临床预警或治疗以及潜在致病因素的科学探索提供实用的指标。

同时，在更大规模的临床测试中，仅依赖肠道菌群数据，我们的模型显示达到0.93的AUC，表明其巨大的临床价值。有望在更大范畴的神经发育障碍病例中得到应用。

这项研究详细分析了不同年龄发育阶段自闭症儿童的菌群与正常儿童的差异和变化，并揭示了临床症状相关的自闭症儿童肠道微生物组发育动态特征。下面简单介绍该研究成果：

1、自闭症儿童在肠道微生物群的发育方面表现出逐渐的偏离。

图中显示了早期自闭症儿童菌群发育存在一定滞后，并随着年龄发育菌群特征与正常儿童之间逐渐偏移。

2、研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

图A中显示了存在多种菌群构成以及菌群代谢与自闭症儿童的症状及严重程度相关。部分的菌在不同年龄阶段是存在变化的，这一点在菌群代谢物上体现的更明显。

图B显示了随着年龄段的变化，代谢产物在自闭症和NT儿童之间的差异是逐渐出现，有些代谢物在不同年龄段的差异甚至是相反的。

3、为了更好的应用于临床，我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型，并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

尤其是在早期，基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估，而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机，肠道菌群模型可以更加量化的评估，而不依赖问询或行为学，可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

为了给临床诊断和医生提供更好的解释性，我们筛选出组间偏好性最小、诊断贡献度最高的20个因子重构模型，并基于博弈论的shapley value构建了一个高度保守、高度可视化、高度可解释的随机森林诊断模型。

“

根据这项研究，我们发现肠道菌群在自闭症不同发育年龄有着不同的影响。在发育早期可能直接影响了神经发育，并可能直接参与自闭症的疾病形成。在青少年阶段可能通过菌群代谢影响症状程度。

但无论哪个年龄阶段，肠道菌群的特征变化信息都可以帮助我们有效评估自闭症。针对肠道菌群在不同阶段的作用，我们认为应该对不同年龄段的自闭症儿童进行针对性的干预方案。

技术应用

目前，肠道菌群被认为是研究肠道发病机制、表型、预后和治疗反应的新的生物标志物，因此，在临床辅助诊断及后续干预治疗上有其广泛的应用价值。

谷禾正在开展包括结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌在内的多项肿瘤筛查模型的临床验证，以及28种疾病的肠道菌群临床辅助诊断模型的迭代改进。

该案例让我们看到了菌群监测对于克罗恩病的辅助判别和治疗疗效潜在的应用价值。

不成熟的肠道菌群可能导致生长迟缓。尤其是，肠杆菌科的异常高患病率持续超过6个月的似乎与生长迟缓有关。肠杆菌科以外的细菌，如链球菌，也可能直接造成有害影响。

肠道菌群检测在了解菌群构成异常之外，其还可以反映营养状况和饮食问题，并可提供包括神经递质以及免疫状况和多种与自闭症相关的菌群代谢物的信息。结合这些信息将有助于多方面了解每位发育迟缓类儿童的疾病因素和相关异常风险，并对其中一部分进行针对性干预，在部分病例上体现出良好的改善效果。

为支持肠道菌群相关研究，帮助更多有科研能力的人创造便利条件，尤其是具有实际临床意义或健康检测价值的实验设计或设想，谷禾于2017年设立“谷禾开放基金”。

目前开放基金项目一直在坚持中，已支持开展30多项研究，包括胃癌、结直肠癌、肠道病毒感染、运动锻炼、先兆子痫和妊娠糖尿病等的研究，其成果在这一年逐个发表。

Zhang Y, Shen J, Shi X, et al. (2021). Gut microbiome analysis as a predictive marker for the gastric cancer patients. Applied Microbiology and Biotechnology. 105(2), 803-814（胃癌）

Li X, Huang J, Yu, T, et al. (2021). Fusobacterium nucleatum Promotes the Progression of Colorectal Cancer Through Cdk5-Activated Wnt/β-Catenin Signaling. Frontiers in microbiology.11, 545251（结直肠癌）

Xiong L, Li Y, Li J, et al. (2021). Intestinal microbiota profiles in infants with acute gastroenteritis caused by rotavirus and norovirus infection: a prospective cohort study. Int J Infect Dis.111:76-84（轮状病毒和诺如病毒感染）

Huang L, Cai M, Li L, et al. (2021). Gut microbiota changes in preeclampsia, abnormal placental growth and healthy pregnant women. BMC Microbiol. 4;21(1):265 (先兆子痫、胎盘生长异常)

Liu H, Pan LL, Lv S, et al. (2019). Alterations of Gut Microbiota and Blood Lipidome in Gestational Diabetes Mellitus With Hyperlipidemia. Front Physiol. 10:1015（妊娠糖尿病）

徐山茸，龚莉，储文文，周多奇. (2021). 12 周高强度间歇性训练对人体肠道菌群的影响. 微生物学通报. 48(4): 1215−1226 (运动）

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检测标准规范

肠道菌群检测依托于高通量测序技术的发展，同时也离不开硬件上实验室设备，及相应的操作规范性，软件上数据库、分析模型等构建。

技术保障

谷禾拥有

自主研发与检测实验室

按照国际质量标准

结合自动化流程

处理样品和测试

依据ISO 9001：2015

《质量管理体系-要求》标准