刘如谦：对CRISPR疗法的要求过于完美，应当简化监管程序，推动基因编辑发展

最近一段时间，刘如谦（David Liu）开创的碱基编辑技术，以及基于碱基编辑技术的公司 Beam Therapeutics 和 Verve Therapeutics 接连遇到挫折。先是今年8月份，FDA暂停了Beam公司的基于碱基编辑技术的异基因CAR-T细胞疗法BEAM-201的IND申请；几天前，FDA又暂停了Verve公司的基于碱基编辑技术的预防和治疗心血管疾病的VERVE-101疗法的IND申请。

连续的IND申请被暂停，不仅严重影响了两家公司的股价，也让外界对碱基编辑技术这一号称更安全的基因编辑技术产生了新的疑问。

值得一提的是，就在昨天，Beam宣布，其用于治疗镰状细胞病（SCD）的碱基编辑疗法BEAM-101已经完成了第一个I/II期临床试验患者的入组登记。Beam-101是一款体外碱基编辑疗法，通过碱基编辑技术在体外修正患者的自体造血干细胞的基因突变，在回输体内，从而治疗镰状细胞病。

Beam公司CEO John Evans 表示，这对于Beam公司和碱基编辑领域来说，都是向前迈出的重要一步。相较于其他基因编辑疗法，BEAM-101优势明显：碱基编辑作为下一代CRISPR技术，能够实现单个碱基的替换，而CRISPR-Cas9需要切割DNA双链，这种DNA双链断裂可能会导致染色体异常等潜在风险，因此碱基编辑技术更安全。

2022年11月15日，刘如谦（David Liu）获得了STAT生物医学创新奖，在2022年STAT峰会上，刘如谦谈到，在十年前向自己母亲描述CRISPR时，向她解释道，CRISPR就像一把DNA剪刀，除了可以切割DNA，更重要是它可以被编程。但没想到母亲的回答深刻又尖锐——你怎么通过切割来修复DNA？

实际上，大多数情况下，我们确实无法通过切割来修复DNA，只有少数疾病可以通过切割突变基因来改善或消除疾病症状。为了实现基因编辑技术的治疗潜力，科学家们需要精确地将突变的DNA序列修正为正确序列。过去十年里，刘如谦实验室一直致力于改进CRISPR基因编辑工具，他的一系列成就正在帮助这一想法成为现实。

CRISPR-Cas9工作原理

2016年，刘如谦团队在 Nature 发表论文，开发了碱基编辑（Base Editing），首次实现了对细胞基因组中的单个碱基进行可靠、可预测的编辑，而且无需DNA双链断裂。这为数千种碱基突变导致的遗传疾病带来了治疗工具。

碱基编辑工作原理

三年后，刘如谦团队带来了先导编辑（Prime Editing），先导编辑无需DNA双链断裂，精准性更高、脱靶性更低，无需依赖DNA模板，即可有效实现所有12种单碱基的自由转换，而且还能有效实现长片段的精准插入与删除。原则上可以修复75000种已知致病性人类遗传变异中的约90%。

先导编辑工作原理

正是因为这些成就，以及在扩展基因编辑工具包方面的其他重要贡献，刘如谦获得了2022年STAT生物医学创新奖。

在2022年STAT峰会上，刘如谦表示，在大多数细胞中进行基因编辑时，是在对该细胞进行永久性改变，所以我们必须认真承担起责任，要努力将基因编辑疗法带来的不必要的基因组改变减少到最低程度。

在谈到如何平衡基因编辑的益处和脱靶效应的风险时，刘如谦则是一个现实主义者。他表示：重要的是，我们要认识到可能永远不会有一种完全特异性的基因编辑工具或疗法，就像从来没有一种完全特异性的药物能实现给患者注射后只发挥我们想要的功能，而不涉及其他分子，也不涉及基因组的其他位置。

为了推动这些不同的基因编辑技术用于治疗人类疾病，刘如谦参与创办了多家生物技术公司，包括Editas Medicine（基于CRISPR-Cas9技术）、Beam Therapeutics（基于碱基编辑技术）和Prime Medicine（基于先导编辑技术）等。就在昨天，Beam公司的治疗镰状细胞病（SCD）的碱基编辑疗法BEAM-101完成了第一个I/II期临床试验患者的入组登记。

除此之外，几家基于第一代CRISPR基因编辑技术的公司，例如Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics和Graphite Bio等也在尝试治疗镰状细胞病。今年6月，CRISPR Therapeutics公司报告称，其与Vertex Pharmaceuticals联合开发的CRISPR基因编辑疗消除了所有31名参与早期临床试验的镰状细胞病患者的症状。

除了治疗镰状细胞病以外，Beam还有多条研究管线正在推进，包括地中海贫血、白血病、淋巴瘤、糖原贮积病Ia型、Stargardt病，以及乙肝等。

随着CRISPR基因编辑疗法从基础研究进入临床试验，不同的患者群体将将会面临如何获取以及公平性问题。刘如谦表示，如何确保这些改变游戏规则的药物能够惠及尽可能多的患者，是包括科学家、医生、监管机构和研发公司在内的每个人的责任。

如何做到这一点没有简单的答案。刘如谦认为，应当简化监管程序，例如，只是改变一种gRNA以进行不同基因位点的编辑，没必要要求研发公司从头开始。这将对最大限度地利用基因编辑技术大有帮助，能够最大限度帮助具有不同突变位点的患者受益于基因编辑疗法。

到目前为止，FDA尚未批准任何一款基于基因编辑的药物或疗法，但目前至少有54款基于基因编辑的临床试验正在进行中，刘如谦认为，CRISPR和基于CRISPR的新型基因编辑工具为基因编辑民主化做了很多工作，推动了基因编辑技术的可及性。

刘如谦表示，CRISPR总体上确实彻底改变了生命科学，CRISPR如今已经成为一个被过度使用的术语，但实际上，每一个从事分子生物学和遗传学工作的实验室，都将CRISPR作为一种工具。

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