当下火热的放射治疗联合癌症免疫治疗的新策略解读

　　大家好，冬瓜君今天从医生的角度给大家说说放疗和免疫治疗联合的那些事，有不对的欢迎补充和批判。免疫治疗进展太快，一天不学习就跟不上，幸好有菠菜和萝卜。

患者最关心：如何放疗受益才能最大化?

　　简单说，放疗就是通过放射线的辐射效应达到杀伤肿瘤的效果，其适用性强、见效快。单纯放疗的疗效由多种因素决定。

1. 细胞的放射敏感性：不同类型肿瘤，放射敏感性不同。高度敏感的如淋巴瘤、精原细胞瘤不需要很高剂量就可以被杀死，而不敏感的如，肾癌细胞、黑色素瘤则需要很高的剂量才可以被控制。

2. 肿瘤的体积大小：体积小的肿瘤，通过放疗得到很好疗效。体积大的肿瘤很难控制。所以，有些肿瘤可以用单纯放疗就可以治愈，而有些肿瘤则需要配合手术、化疗、生物免疫治疗才能根治。

3. 时间和频率：放疗一个疗程所需的时间取决于肿瘤性质、病变早晚、治疗目的、病人身体状况等多个因素，一般常规放疗需4～6周，每天照射一次，放疗时间约为几分钟到半小时。为了使放疗所致的肿瘤细胞坏死释放的毒素尽快排出体外，患者应多饮水。每日饮水量为3000毫升左右，以增加尿量，减少全身反应。

   
   

   
   
   
   

遗憾的是：放射治疗肿瘤总有一点不完美

　　奥巴马创造了一个词叫做精准医疗，医疗的各行各业都在跟风，包括放疗。

　　当下，放射治疗也逐步进入三维、调强、图像引导的精确放疗时代。不断提高治疗效果的同时降低了正常组织损伤。但是但放疗依旧有一些不足：

　　(1)毒副作用：肿瘤放疗最常见的副作用为食欲不振、腹胀、恶心、呕吐、腹痛。消化系统的严重副作用为癌灶出血及穿孔，多因癌肿侵及血管，放疗后使血管破裂出血。

　　(2)无法根治多处转移的肿瘤：放疗为局部治疗，对于癌症已经转移、扩散的患者，只能够起到姑息性治疗的作用，无法根治。

　　(3)放疗会影响全身功能：放疗会带来一系列全身性的功能紊乱与失调，如胃肠功能紊乱、低烧不退、食欲下降、精神不振等。接受放疗后的患者还常伴有头发脱落、皮肤瘙痒、口腔溃疡等症状。

惊喜改变：放疗联合生物免疫治疗的新策略

　　放疗前联合：放疗前联合生物免疫治疗可控制肿瘤发展，增强免疫能力，减少放疗损伤。为放疗营造一个良好的治疗条件，促进放疗的疗效。

　　放疗后联合：放疗后联合生物免疫治疗可以修复放疗带来的损伤，防止放疗后的肿瘤复发与转移，增强放疗疗效，提升患者生存质量，延长生命周期。

　　何时应用生物治疗效果最好：放疗前或者放疗后2周后待血象稳定后应用即可。

新证据：放疗联合免疫检查点阻断剂的治疗

　　宾夕法尼亚大学癌症中心研究表明，利用放疗以及靶向CTLA4和PD-1信号通路的两种免疫疗法来治疗转移性黑色素瘤，可以在患者中引起最佳反应，增强免疫系统对肿瘤的攻击。

　　Ipilimumab是获得FDA批准的一种抗CTLA-4抗体。研究人员使用ipilimumab结合放疗治疗22名转移性黑色素瘤患者，发现这种联合可以松开对免疫系统的刹车，使得T细胞能够浸润并攻击肿瘤细胞。

　　患者先接受对单个肿瘤的体部立体定向放射治疗(SBRT)3-5天后，分4个疗程每三周给予一次ipilimumab治疗。结果18%的患者未经放疗的肿瘤获得了部分缓解，18%的患者疾病稳定，患者的中位无进展生存期和总生存期分别为3.8个月和10.7个月。这组患者的总生存率为35%。而仅接受ipilimumab治疗患者的总生存率为20%。

　　另研究报道，癌细胞利用PD-1信号通路来躲避免疫系统，因此，利用阻断PD-1信号通路的抗体包括pembrolizumab或nivolumab，可能会实现放疗增敏。PD-1单抗联合放疗有效地原理可能如下：受到放疗的肿瘤细胞会释放出一些抗原，帮助激活免疫系统对抗机体内其他的肿瘤。

　　癌症免疫疗法取得了惊人的发展，而免疫联合疗法已成为未来必然的发展方向。2016年4月Nature Reviews Cancer上的一篇综述称未来5-10年，将有一批新的能够提高临床疗效的组合治疗方案产生，其中重要的一项策略就是放疗联合免疫治疗

放疗：必将改变免疫疗法的格局

　　Cell旗下Trends in Cancer上发表的“Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy”文章，讨论了放射疗法与免疫疗法的联合治疗策略。

　　免疫检查点抑制剂在多种类型的癌症治疗中表现出了惊人的疗效。Cell文章指出，患者预先存在的有效的肿瘤淋巴细胞浸润是对ICI产生响应的先决必要条件。

　　在浸润型肿瘤中(被称为“热”肿瘤)，免疫检查点抑制剂能够恢复抗肿瘤T细胞的活性。相反，“冷”肿瘤缺乏淋巴细胞浸润，免疫疗法对此类肿瘤不能发挥作用。临床前数据表明，放疗可以通过招募抗肿瘤T细胞使这些“冷”肿瘤变得对免疫检查点抑制剂敏感。如下图：

　　文章中，作者的新证据表明，放射治疗不仅是免疫疗法疗效的强化剂，而且是肿瘤免疫治疗“游戏的改变者”。数据表明，放疗能够将病人的自身肿瘤转变为原位疫苗(in situ vaccine)，为开发放疗-免疫联合疗法提供了依据。研究发现，通过对癌症患者进行局部放疗可产生成功的个体化免疫。这为增强患者对免疫疗法的响应提供了一种简单的、具有成本效益的方法。

　　文章还讨论了放疗剂量和分级的影响，汇总了从临床试验中获得的经验教训，结论是利用放疗增强免疫疗法的疗效是一个令人兴奋的、革命性的概念。因此，冬瓜相信，那些具有放疗适应证的患者，如果经济条件允许，联合免疫治疗单抗，必将会收到惊喜的肿瘤治疗效果，我们拭目以待!

　　参考文献：Sandra Demariacorrespondenceemail,C.Norman Coleman, Silvia C. Formenti.Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy.cell.2016

咚咚癌友圈编辑 | TN