结直肠肿瘤内镜早期诊断的新进展

中华消化杂志, 2015,35(3) 汤小伟 姜泊 

近年来，由于饮食结构和生活习惯的改变，我国结直肠癌的发病率和病死率明显增高。对早期结直肠癌及时进行治疗可有效提高患者的生存率与生命质量，而实现这一目标的关键在于早期发现和早期诊断。结肠镜检查是发现早期结直肠肿瘤的重要方法，但目前国内早期结直肠癌的检出率仍不尽人意，文献报道的早期结直肠癌检出率平均不到10%。近年来随着内镜成像技术的不断发展，目前已有不少成熟的技术开始被应用于早期结直肠癌及腺瘤的诊断及治疗，包括放大内镜技术、内镜下黏膜染色技术与窄带显像(narrow binding imaging，NBI)技术等，均有助于提高早期结直肠肿瘤，尤其是扁平腺瘤的检出和诊断准确度。

一、放大内镜

放大内镜除有普通内镜观察及取活组织检查的功能外，在镜身前端置有一个放大观察装置，可将病灶图像放大100～150倍，从而能细致观察结直肠黏膜腺管开口，即隐窝的形态。放大内镜用在诊断结直肠肿瘤时具有以下优点：①能从近距离的正面、侧面，中等距离或远距离观察病灶，了解其肉眼形态、发育样式、有无凹陷、局部性状和范围；②可观察病灶的硬化程度和周围皱襞的集中情况，可利用空气量的变化使病灶形状发生改变，并以此判断病灶的黏膜下侵犯程度；③能接近病灶观察其微小构造并进行隐窝的具体分型，这一方法使肿瘤侵犯程度的判断准确率显著提高^[1]。

放大内镜可在不进行黏膜活组织检查的情况下判断是否有肿瘤，并了解病灶的组织学类型。在进一步行结直肠肿瘤的切除治疗时，亦可通过对切除后病灶周围的放大观察来判断是否已完整切除病灶，这对结直肠肿瘤的治疗非常重要。目前，放大内镜多与染色内镜或与NBI内镜相结合用于诊断结直肠黏膜病变。

二、染色内镜

由于结直肠黏膜色泽单一，结直肠病变颜色与正常黏膜颜色差异亦不大。因此，普通内镜下观察结直肠黏膜无法呈现良好的对比，对微小病变及病变边缘，表面微细结构的显示均不理想，因此利用与黏膜颜色有良好对比的染色剂(如0.4%靛胭脂溶液或0.5%亚甲蓝溶液)进行黏膜染色后可更好地观察病变。靛胭脂溶液不能被黏膜上皮吸收，色素贮留在黏膜凹陷部，使病灶凹凸明显，显示隆起、平坦、凹陷的微小病灶的边界，可以观察到普通内镜不能观察到的病变^[2]。亚甲蓝溶液可被黏膜上皮吸收使其着色，而腺管开口不染色，这样可清楚显示腺管开口的形态，根据其形态变化可以帮助鉴别病灶的性质。染色方法结合放大内镜观察，可明显提高微小病变的识别率及观察肿瘤表面的腺管开口类型。日本学者 Kudo等^[3]将结直肠黏膜隐窝形态分为5型(表1^[4])：Ⅰ型为圆形隐窝，排列比较整齐，无异型性，一般为正常腺管开口而非病变；Ⅱ型呈星芒状或乳头状，排列尚整齐，无异型性，腺管开口大小均匀，多为炎性或增生性病变而非腺瘤性；Ⅲ型分2个亚型，Ⅲ_L称为大腺管型，隐窝形态比正常大，排列规则，无结构异型性，为隆起性腺瘤的基本形态，其中约86.7%为腺瘤，其余为黏膜癌；Ⅲ_S称为小腺管型，是由比正常小的隐窝集聚而成，隐窝没有分支，为凹陷型肿瘤的基本形态，此型高度异型增生的腺瘤发生率较高，也可见于黏膜癌(28.3%)；Ⅳ型为分支及脑回样，此型隐窝为隆起性病变多见，类似珊瑚样改变是绒毛状腺瘤特征所见，黏膜内癌可占37.2%；Ⅴ型分为Ⅴ_A(不规则型)或Ⅴ_N(无结构型)，此型隐窝形态紊乱或结构消失，见于癌，黏膜下癌可占62.5%。

放大内镜下结直肠肿瘤病变的黏膜隐窝分型^[4]

Tamura等^[5]发现，按隐窝形态分类标准对结直肠黏膜病变进行诊断，放大染色内镜诊断与组织病理学诊断的一致性可达90%。另一项研究也发现，染色放大内镜鉴别肿瘤性与非肿瘤性病变的敏感度为98%，特异度为92% ^[6]。故可认为放大染色内镜可与组织病理学检查相媲美。

根据笔者科室多年的经验，染色内镜操作的注意事项如下：①染色前必须将病变部位冲洗干净，冲洗一般应用温饮用水。②如病变部位已冲洗干净，可通过内镜活检孔道直接将染色剂喷洒至病变周围，喷洒时应尽量减少冲洗压力。因压力过大时，染色剂可能会在病变附近溅开，使病变附近形成很多小水泡或小水珠，影响观察效果；且对于肿瘤性病变，喷洒压力过大时，染色剂也会引起病变部位出血；③对于一些疑似平坦或凹陷型病变，不应只顾省时省事，怕麻烦而未进行黏膜染色。对于此类可疑病变，操作者应有时刻准备进行黏膜染色的观念。

三、NBI技术

NBI技术是一种利用窄带光波的成像技术，其原理是使用窄带光进行成像观察，只有窄带波段的蓝光(波长为415 nm)和绿光(波长为540 nm)可通过NBI滤片，生成NBI影像。由于消化道黏膜中血管内的Hb对415 nm蓝光及540 nm绿光有很强的吸收能力，因而能显著强调血管。黏膜表面血管显示为褐色，黏膜下层的血管显示为青色。在NBI成像中的415 nm蓝光可在黏膜表面产生强反射使黏膜表面的形态结构清晰鲜明，从而可显著强调黏膜的微细结构及病变的边界。因此，NBI成像特点可概括为更好地显示黏膜血管及黏膜表面微细结构，有助于微小病变的发现及对肿瘤性质的判断^[7]。

目前常用的NBI分型有Sano分型和Showa分型。Sano分型简单、实用，分为3型^[8]，见表2。Ⅰ型，黏膜表面结构呈规整的蜂巢样，血管网不可见；Ⅱ型，黏膜表面结构呈蜂巢样圆形，周围可见规整的血管网，血管管径均匀；Ⅲ型，围绕腺管开口周围的血管呈不规整分支状中断，血管粗细不均。已有多项研究显示，NBI放大内镜与染色放大内镜区分结直肠肿瘤性和非肿瘤性病变的准确率相似^[9,10,11]。Su 等^[9]分别使用NBI放大内镜和染色放大内镜对78例患者进行检查，结果显示NBI内镜和染色内镜区分肿瘤性和非肿瘤性结直肠息肉的敏感度、特异度和准确率相同。Hirata等^[12]应用NBI放大内镜和染色放大内镜进行对比研究，发现两者对隐窝形态的诊断一致率为Ⅱ型88%、Ⅲs型100%、Ⅲ_L型98%、Ⅳ型88%、Ⅴ_A 型 78%和Ⅴ_N型100%。但与染色内镜相比，NBI内镜检查仅需在2种光源间进行转换，无需喷洒染色剂，更方便与省时，并避免了染料色素对人体潜在的危害^[13]。

窄带成像内镜下结直肠肿瘤病变的黏膜血管分型^[8]

四、内镜智能分光比色技术(Fuji intelligent chromoendoscopy，FICE)

FICE通过模拟色素内镜，可以再现黏膜表层细微结构及毛细血管走向。其通过电子分光技术将彩色电荷耦合器件(charge-coupled device，CCD)采集到的不同色彩元素进行分解、纯化，根据内镜主机预设置的参数，从白光显像的全部光谱信息中抽提出相应信息后进行图像再合成，不仅能形成以上波段的组合光谱，更可提供400～600 nm间任意波长组合的图像处理模式。根据想要的波长进行图像重建，能清晰地观察组织表层结构、毛细血管走向与黏膜细微凹凸变化^[14]。与既往普通染色内镜相比，FICE无需染色便可清晰地观察黏膜腺管的形态，因此被称为电子染色。利用FICE可以更清晰地观察肠道黏膜腺管开口的形态与黏膜血管的形态。此外，FICE还有放大模式，即FICE放大内镜，在FICE放大模式下可更清晰地显示腺管开口形态及毛细血管结构，有助于提高病变诊断的准确率。FICE放大内镜对腺管开口分型的诊断优于常规放大内镜，与染色内镜相似。由于Hb吸收波长在415 nm左右，FICE放大内镜更易观察到浅表毛细血管形态。在FICE模式下，肿瘤性血管较非肿瘤性血管颜色更深，管径更粗大，伴有血管扭曲变形，结构紊乱，部分血管网破坏^[15,16]。但该项技术在结直肠癌临床诊断方面的应用还有待进一步深入研究。

五、共聚焦激光显微内镜

共聚焦显微内镜是一种新型的内镜检查方法，是由实验室光学显微镜衍生而来，将激光扫描显微镜结合于内镜上，在内镜检查时可获得病变的组织学诊断。这种技术不仅可以将镜下的图像放大1 000倍，还可对黏膜进行一定深度的断层扫描成像，实时显示组织细胞的显微结构，其有助于内镜下做出组织学诊断并指导靶向活组织检查^[17]。在使用共聚焦激光显微内镜时，为了得到高对比性的图像，需要使用荧光对比剂。最常使用的是10%荧光素钠和0.05%盐酸吖啶黄。二者联合应用可以更清晰地显示细胞和微血管结构，分析结肠隐窝的结构和杯状细胞的分布，对大多数患者的组织学诊断进行正确地预测。Sakashita 等^[17]在2003年首次提出了结直肠高级别上皮内瘤变和癌的共聚焦诊断标准，上皮内瘤变的特征是细胞核任何结构异常和清晰可见的存在，共聚焦激光显微内镜预测结直肠瘤变的敏感度为60%。随后Kiesslich 等^[18]研究发现，与病理诊断相比，共聚焦激光显微内镜诊断结直肠肿瘤的敏感度为97.4%，特异度为99.4%，准确度为99.2%。但目前该技术还未大规模应用，国内外仅有少数医院将其应用于临床，其对早期结直肠肿瘤诊断的有效性尚待进一步验证。

六、结肠胶囊内镜

由于普通结肠镜检查会引起患者疼痛，经常需要麻醉，故其广泛应用仍受到限制。近年来发展的结肠胶囊内镜技术，由于其良好的安全性和耐受性，可用于结肠镜检查不能耐受的受检者，尤其适用于合并有严重心、脑、肾多脏器疾病，难以承受有创性检查的老年患者。结肠胶囊内镜可用于结肠疾病如结肠癌、结肠息肉的诊断和筛查。

目前国外多中心的临床研究表明，结肠胶囊内镜的检查过程中患者无明显痛苦，病变的诊断率较高，具有很好的可行性与实用性。对于结直肠病变的检出率，一项系统性综述提示结肠胶囊内镜发现各类息肉的敏感度为73%，特异度为89%；发现有意义息肉(最大径> 6 mm或数量>3个且不论大小)的敏感度为69%，特异度为86%^[19]。然而现阶段的结肠胶囊内镜还局限于病变的诊断和检测，尚不能进行活组织检查和治疗。并且，结肠胶囊内镜在肠道内的运动完全依靠消化道自身动力和重力作用，不能人为控制，限制了其对特定部位进行检查。一种具有爬行功能的微型机器人结肠镜正在研究中，其从肛门塞入后，能自行利用其双臂爬向回盲部，还能利用其 '手臂' 对病变部位进行活组织检查，钳取病理组织^[20]。近期另有基于磁力开发的胶囊内镜等，或许亦能在未来提高结肠胶囊内镜的应用价值^[21]。

七、展望

随着消化内镜技术的不断发展，更多、更先进器械的应用，随着内镜医师规范化培训的实行，结直肠癌的早期诊断率将会得到大大的提高。并且，随着内镜微创治疗技术，如内镜下黏膜切除术与内镜黏膜下剥离术等在临床上的广泛开展与应用，越来越多的早期结直肠肿瘤将会被准确诊断与及时治疗，从而降低结直肠癌的病死率，使患者受益。

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