引言
急性缺血性脑卒中早期再灌注治疗是取得成功的最重要因素。但是选择符合再灌注治疗标准的患者需要进行神经系统评估和神经影像学检查。此外急性脑卒中的再灌注治疗需要一整套系统协作以达到最佳治疗效果，该系统包括急诊科、神经内科卒中中心、重症监护病房、神经影像科和神经外科。本文将总结静脉溶栓疗法在急性缺血性脑卒中患者中的应用。
治疗概述
急性缺血性脑卒中再灌注治疗的即刻目标是恢复缺血但尚未梗死的脑区的血流量；长期目标是减少脑卒中相关残疾和死亡，从而改善结局。有两种再灌注治疗方法经证实有效：
●静脉溶栓治疗是急性缺血性脑卒中的主要治疗方法，前提是在明确界定的症状发作4.5小时内开始治疗或最后知晓患者状况良好的4.5小时内(表1和流程图 1)。
表1 急性缺血性卒中患者符合静脉溶栓(重组组织纤溶酶原激活剂或tPA)治疗的标准
纳入标准
缺血性脑卒中引起的可评估神经功能缺损；
症状出现时间在开始治疗前4.5小时内;如果不知道卒中发作的确切时间则将其定义为已知患者最后一次正常或处于神经系统基线的时间；
年龄≥18岁。
排除标准
既往史 最近三个月内有缺血性卒中或严重头部外伤史； 既往颅内出血病史； 脑实质肿瘤病史； 胃肠道恶性肿瘤病史； 过去21天内有胃肠道出血病史； 在过去三个月内进行过颅内或脊柱内手术史。
临床
临床症状提示蛛网膜下腔出血；
持续性血压升高（收缩压≥185 mmHg或舒张压≥110 mmHg）；
活动性内出血；
临床表现符合感染性心内膜炎；
已知或怀疑与主动脉弓夹层有关的卒中；
急性出血体质，包括但不限于“血液学”定义的条件。
血液检查
血小板计数<10000/mm3*；
如果使用抗凝剂：INR>1.7或PT>15秒或aPTT>40秒*；
24小时内接受过治疗剂量的低分子肝素(例如治疗静脉血栓栓塞和急性冠脉综合征);这种排除不适用于预防性剂量(例如，预防静脉血栓栓塞)；
目前使用直接凝血酶抑制剂或直接Xa因子抑制剂(即在肾功能正常的患者48小时内的最后一次剂量)，通过aPTT、INR、ECT、TT或适当的Xa因子活性测定等实验室检验证明发挥抗凝作用。
头部CT
颅内出血； 与不可逆损伤一致的明显大面积的低密度。
警告
仅有轻微且孤立的神经系统症状或迅速改善的症状Δ；
血清葡萄糖<50mg/dL（<2.8mmol/L）◊； 发病前14天内有严重创伤史§； 发病前14天内大手术史¥； 胃肠道出血史（远处）或泌尿生殖道出血史†； 卒中发病时癫痫发作伴发作后神经损伤†； 妊娠**； 发病前7天内有不可压迫部位的动脉穿刺¶¶； 大型（≥10 mm）、未经治疗、未破裂的颅内动脉瘤¶¶； 未经治疗的颅内血管畸形¶¶。
在症状出现后3-4.5小时内进行治疗的额外警告ΔΔ
年龄>80岁；
口服抗凝剂使用不考虑INR；
重度卒中（NIHSS评分>25分）；
既往糖尿病合并缺血性脑卒中。
流程图1急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗的患者选择
对于醒后卒中或距离最后知晓状况良好的时间未知的患者，若在专业的脑卒中中心，可选择根据影像学标准来确定患者是否适合静脉溶栓治疗，标准为MRI示弥散成像阳性且液体衰减反转恢复序列阴性的急性缺血性病变。
由于疗效有时间依赖性，尽快治疗符合条件的患者至关重要。
阿替普酶是一种重组组织纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator, tPA)，通过与血栓(血凝块)中的纤维蛋白结合并将包埋的纤溶酶原转化为纤溶酶，从而启动局部纤维蛋白溶解。纤溶酶继而分解血栓。确定静脉溶栓治疗对急性脑卒中疗效的关键性随机试验使用阿替普酶作为溶栓剂。
替奈普酶是一种溶栓剂，与阿替普酶相比，其纤维蛋白特异性更强，作用持续时间更长。虽然美国尚未批准用其进行急性缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗，但有证据表明，静脉给予替奈普酶与阿替普酶具有相似的疗效和安全性结局。
机械取栓适用于前循环大动脉闭塞导致急性缺血性脑卒中且可在最后知晓状况良好(即神经系统基线)的24小时内接受治疗的患者，无论患者是否因此次缺血性脑卒中事件接受静脉溶栓(流程图 2)。
图2 机械取栓治疗急性缺血性脑卒中的患者选择
符合标准的患者即使考虑机械取栓术，也应立即接受静脉溶栓治疗。
给予溶栓治疗“时间就是大脑”。缺血性脑卒中发生后，越早开始静脉溶栓治疗，患者就越可能获益。
治疗准备
开始治疗之前，所有患者均需确认以下内容
诊断是急性缺血性脑卒中
是在症状发作后4.5小时时间窗内开始治疗，症状发作是指最后一次见到患者正常或处于基线的时间
存在持续性、可测量的致残性神经功能障碍
符合治疗标准
必须检查血糖，以排除低血糖引起的神经功能障碍
非增强头部CT或脑部MRI未显示出血或其他禁忌症
符合血压参数
已建立两条静脉通路，大口径通路更佳
已确定准确体重
血压管理溶栓治疗之前和溶栓后头24小时内严格控制血压至关重要。
给予溶栓治疗之前，收缩压不得超过185mmHg，舒张压不得超过110mmHg。血压超过该范围的患者应接受静脉药物治疗，如静脉拉贝洛尔、尼卡地平或氯维地平(表 2)。还可选择肼屈嗪和依那普利拉。如果静脉治疗后患者血压未降至可接受范围，则不应进行溶栓治疗，因为此时溶栓治疗可能增加脑内出血的风险。
表2 急性缺血性脑卒中再灌注治疗前和期间高血压治疗的选择
除血压>185/110 mmHg外，其他符合急性再灌注治疗条件的患者
拉贝他洛尔10 ~ 20mg静脉注射1 ~ 2分钟，可重复一次;或
尼卡地平5 mg/h静脉滴注，每5～15分钟滴定2.5 mg/h，最高15 mg/h；当达到所需血压时，调整以保持适当的血压限制；或
静脉滴注氯维地平1至2mg克/小时，每2至5分钟加倍剂量滴定，最多21mg/小时，直到达到所需血压¶；或
也可考虑其他药物（肼屈嗪、依那普利等）
如果血压没有保持在185/110 mmHg或以下，不要使用阿替普酶
急性再灌注治疗期间和之后维持血压在180/105mmHg或以下的管理* 从rtPA治疗开始，初始2小时每15分钟监测血压一次，然后6小时每30分钟监测血压一次，然后16小时每小时监测血压一次；
如果收缩压>180至230mmHg或舒张压>105至120mmHg：拉贝洛尔10mg静脉滴注，2～8mg/min连续滴注；或尼卡地平5mg/h静脉滴注，每5～15分钟滴定2.5mg/h，最大15mg/h；或氯维地平1-2mg/小时静脉滴注，每2至5分钟加倍剂量滴定，最多21mg/小时，直到达到所需血压目标值
如果血压未得到控制或舒张压>140mmHg，考虑静脉注射硝普钠。
●一旦给予溶栓治疗，溶栓期间及之后24小时血压必须维持低于180/105mmHg。药物建议首选静脉用拉贝洛尔、尼卡地平或氯维地平。推荐频繁监测血压以确保血压保持在可接受范围。当前指南推荐在开始溶栓治疗后最初2小时内每15分钟监测1次血压，之后的6小时每30分钟监测1次，然后每小时监测1次，直到治疗开始后24小时为止。如果收缩压>180mmHg或舒张压>105mmHg，应增加血压监测频率。对于已知大动脉闭塞所致脑卒中的患者[依据CT血管造影(computed tomography angiography, CTA)或磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)]，我们建议再灌注之前保持收缩压在150-180mmHg之间，一旦通过静脉溶栓或机械取栓实现了再灌注，控制目标收缩压<140mmHg。这些血压控制推荐均基于共识，因为目前尚无资料支持对接受溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者采用任何特定降压药物或方案。对于需要降压治疗以顺利进行溶栓的患者，期望血压范围的最佳下限值尚不明确。溶栓治疗后至少24小时期间维持血压低于180/105mmHg，这是目前唯一的指南推荐。在这种情况下，如果血压控制得过低，缺血半暗带内仍有缺血加重的风险。因此在采用静脉降压治疗时，避免过度降压十分重要。尽管担心减少灌注，但更强的降压可能会降低症状性脑内出血的风险，从而改善结局。开放性国际性ENCHANTED试验的血压控制评估组探讨了该策略，发现静脉溶栓治疗时将目标血压定在130-140mmHg既无益也无害。ENCHANTED试验纳入了2200多例适合阿替普酶治疗的急性缺血性脑卒中患者，随机分配至强化降压组(1小时内降至目标收缩压130-140mmHg)或指南推荐的72小时降压组(目标收缩压<180mmHg)。强化组和指南组的24小时平均收缩压分别为144.3mmHg和149.8mmHg。90日时，两组的功能状态没有差异。与指南组相比，强化组颅内出血发生率较低(14.8% vs 18.7%)，但两组的症状性脑内出血或严重不良事件发生率没有显著差异。
用法用量
阿替普酶的剂量
阿替普酶需要使用专门的静脉通路，应为所有患者额外准备至少1条大口径静脉通路。
●阿替普酶剂量按0.9mg/kg实际体重计算，最大剂量为90mg
●先静脉推注总剂量的10%，持续1分钟，剩余剂量在随后1小时静脉滴注
建议在给药前去除瓶内多余的阿替普酶，以防止静脉泵校准不精确导致药物过量。
在日本，阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的批准剂量为0.6mg/kg，其依据是一项小型开放性研究的结果，该研究提示，与阿替普酶标准剂量0.9mg/kg相比，使用0.6mg/kg剂量的脑内出血风险更低且疗效相近。然而ENCHANTED试验纳入3300多例急性缺血性脑卒中受试者(63%为亚洲人)，结果显示在90日死亡和残疾的结局方面，低剂量(0.6mg/kg)阿替普酶与标准剂量(0.9mg/kg)相比并不符合非劣效标准。
替奈普酶的剂量
替奈普酶的剂量为0.25mg/kg(最大总剂量25mg)，单次静脉推注5秒，随后用生理盐水冲洗。
监测
所有接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者都应入住ICU或专门的脑卒中病房，接受至少24小时的密切神经系统和心脏监护。任何患者在溶栓治疗后，尤其是在治疗的最初24小时内，如果出现突发性神经功能恶化、意识水平下降、新发头痛、恶心和呕吐或者血压突然升高，都应怀疑为症状性脑内出血。
溶栓治疗最初24小时内应监测的重要指标包括：
●治疗2小时内每15分钟检查1次生命体征和神经系统状态，之后6小时每30分钟检查1次，然后每60分钟检查1次，直到溶栓治疗开始后24小时为止。
●最初24小时内必须维持血压≤180/105mmHg。
●阿替普酶输注或替奈普酶推注完成后至少24小时不应给予抗血栓药，如肝素、华法林、直接口服抗凝药或抗血小板药，除非必需。
●开始阿替普酶治疗后至少24小时，如果不放置动脉内导管、留置导尿管和鼻胃管的情况下可以安全管理患者，则应避免使用这些导管。
开始溶栓治疗后24小时，在开始使用抗血小板药或抗凝药治疗之前，患者应复查脑部非增强CT(或MRI)。
并发症
溶栓治疗最可怕的并发症是症状性脑内出血，还可能出现无症状性脑内出血、全身性出血和血管性水肿等其他并发症。
脑内出血 急性缺血性脑卒中发作4.5小时内给予静脉溶栓治疗与早期脑内出血的风险增加相关，该风险为5%-7%；对症状性脑内出血采用更严格的定义时观察到的发生率更低。但该治疗可减少后期失能，可以抵消脑内出血风险。症状性脑内出血的管理
任何患者在溶栓治疗后，尤其是在治疗的最初24小时内，如果出现突发性神经功能恶化、意识水平下降、新发头痛、恶心和呕吐或者血压突然升高，都应怀疑为症状性脑内出血。
疑似脑内出血的患者应停止阿替普酶输注，并安排立即行非增强头部CT或MRI扫描。还应抽血进行血型鉴定和交叉配血，并测定凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血小板计数和纤维蛋白原。静脉溶栓治疗相关脑内出血的治疗选择尚不明确，但可以考虑给予药物逆转溶栓和抗血栓治疗的作用：立即给予10U的冷沉淀(输注10-30分钟)，以及按需加量，使血清纤维蛋白原水平维持在150-200mg/dL
抗纤溶药：第1个小时静脉给予氨基己酸4-5g，之后静脉给予1g/h，持续8小时，直至出血控制；或氨甲环酸10-15mg/kg、静脉输注10-20分钟
对于溶栓治疗之前使用华法林的患者，凝血酶原复合物浓缩剂可用作冷沉淀的辅助治疗
对于溶栓治疗之前使用华法林的患者，如果没有凝血酶原复合物浓缩剂，可以选择新鲜冰冻血浆作为冷沉淀的辅助治疗
对于溶栓治疗之前使用华法林的患者，可以使用维生素K作为辅助治疗
血小板减少(血小板计数<100,000/μL)患者可以使用6-8U的血小板
对因任何原因接受普通肝素(unfractionated heparin, UFH)的患者，应针对之前4小时内应用的UFH给予鱼精蛋白，剂量为每100U UFH给予1mg鱼精蛋白
溶栓治疗引起症状性颅内出血的患者，需要紧急神经外科和血液科会诊。支持性治疗包括管理血压、颅内压、脑灌注压和控制血糖。
此时采用神经外科清除脑内出血的疗效尚未证实。然而一篇关于心肌梗死溶栓GUSTO-Ⅰ试验数据的回顾性分析发现，神经外科血肿清除术组的30日生存率显著高于未采取清除术组(65% vs 35%)，而且清除术组非致残性脑卒中发生率高于未清除组(20% vs 12%)，所以有改善功能性结局的趋势。不过这项回顾性非随机研究无法得出明确结论。全身性出血 轻度全身性出血通常表现为静脉导管部位渗血、瘀斑(尤其是在自动血压计袖带下)和齿龈出血；出现这些并发症时无需停止治疗。更严重的出血，如消化道出血或生殖泌尿系统出血，可能需要停止阿替普酶治疗，具体取决于出血严重程度。罕见情况下，近期心肌梗死后出现脑卒中的患者可发生心包出血，导致危及生命的心包填塞。因此溶栓治疗后出现低血压的患者应接受紧急超声心动图评估。血管性水肿1%-8%采用阿替普酶或替奈普酶治疗缺血性脑卒中的患者会出现口舌血管性水肿，通常呈轻度、一过性且位于缺血大脑半球的对侧。使用ACEI的患者和CT显示额叶和岛叶皮质缺血证据的患者，发生血管性水肿的风险可能增加。
重度口舌血管性水肿罕见，但可能导致部分性气道梗阻，需要行紧急气道管理。在这种情况下，舌部CT可以区分血肿与血管性水肿。
血管性水肿接近或累及舌、悬雍垂、软腭或喉部时，必须立即评估是否有气道损害的征象。需插管时应由经验最丰富的医生实施气道管理，因为喉部血管性水肿会扭曲正常的解剖结构，导致插管困难。唇部或口腔血管性水肿有时会蔓延到喉部，所以治疗过程中务必频繁监测气道是否通畅。治疗中心应意识到以下潜在需求：停止药物输注，给予抗组胺药和糖皮质激素，以及对出现喘鸣的患者插管。口舌血管性水肿的具体管理推荐包括：●维持气道：·如果水肿局限于舌头前部和唇部，没有必要气管插管。累及喉、腭、口底或口咽并快速进展(30分钟内)的水肿，更可能需要插管。·最好采用纤维光学支气管镜进行清醒插管。可能需要经鼻气管插管，但静脉溶栓治疗后该操作存在鼻出血的风险。很少需行紧急环甲膜切开术，且在静脉溶栓治疗后该手术可能也存在风险，但在危及生命的情况下需要建立气道时则无需顾虑。●停止阿替普酶输注，并停用ACEI●快速顺序给予：·静脉给予甲泼尼龙125mg·静脉给予苯海拉明50mg·静脉给予法莫替丁20mg●如果血管性水肿进一步加重，则皮下注射肾上腺素(0.1%)0.3mL或通过雾化器给予0.5mL，但需注意，肾上腺素理论上有引起血压升高和出血的风险难治性血管性水肿的其他治疗方法包括艾替班特和血浆源性C1抑制因子浓缩物，这些已用于治疗遗传性血管性水肿和ACEI相关血管性水肿。
总结与推荐
●“时间就是大脑”–静脉溶栓是急性缺血性脑卒中的主要治疗，前提是在明确界定的症状发作4.5小时内开始治疗。由于疗效有时间依赖性，所以尽快治疗至关重要。
●患者选择–在治疗前，应确认患者是否符合治疗标准，建立两条静脉通路(最好是大口径通路)，并准确测定体重。
●控制血压–溶栓治疗之前和开始溶栓后24小时内严格控制血压至关重要。开始治疗之前，血压必须≤185/110mmHg。开始治疗后24小时都应保持血压≤180/105mmHg。
●用法用量–阿替普酶的剂量按0.9mg/kg实际体重计算，最大剂量为90mg。总剂量的10%先静脉推注，持续1分钟，剩余剂量在随后1小时静脉滴注。但在日本，阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中的批准剂量为0.6mg/kg。
替奈普酶的剂量为0.25mg/kg(最大总剂量25mg)，单次静脉推注5秒，随后用生理盐水冲洗。
●24小时内不给予抗血栓治疗–急性缺血性脑卒中患者在溶栓治疗的头24小时内不应开始抗凝或抗血小板药物治疗。大多数患者应在溶栓治疗后24-48小时开始抗血小板治疗。
●不良反应–溶栓治疗最可怕的并发症是症状性脑内出血，还可能出现无症状性脑内出血、全身性出血和血管性水肿等其他并发症。
