免疫抑制剂通过抑制淋巴细胞的功能，减少移植物排斥反应的发生，延长移植物存活时间。但由于免疫抑制剂具有较强的毒性，尤其是肾毒性，因此，常常需要在低剂量发生移植物排斥和高剂量产生毒性之间取得平衡。除了经典的细胞毒药物如肾上腺皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等外，新一代免疫抑制剂如环孢素A(CsA)、霉酚酸脂(MMF)、他克莫司(FK506)、西罗莫司等，由于其治疗窗窄(即治疗浓度与中毒浓度接近)，其药代动力学存在明显的个体内及个体之间的差异，因此需要密切监测药物浓度，以确保药物处于安全有效的治疗范围，且不易中毒。
治疗药物监测(TDM)是在药代动力学原理的指导下应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中的药物浓度，用于设计或调整给药方案，以提高药物的疗效和减少不良反应的发生。国外也将其称为临床药代动力学监测(CPM)。本文将对国内外TDM进展进行回顾，总结治疗药物监测的当今概况和探讨未来发展趋势。
1 临床常见的需要进行TDM的免疫抑制剂
主要包括：CsA、FK506、西罗莫司和MMF。
2 TDM常用分析方法
TDM常用分析方法有：
1.分光光度法；
2.色谱法(单用或与质谱联用)，色谱分析法包括气相色谱法(GC)和高效液相色谱法(HPLC)；
3.免疫学方法，可分为以下几种方法：放射免疫法(RIA)、均相酶免疫法(EMIT)、荧光偏振免疫法(FPIA)、微粒子酶免疫法(MEIA)、化学发光微粒子免疫法(CMIA)；
4.毛细管电泳法(HPCE)；
5.原子吸收法。
免疫抑制剂临床常用的监测方法主要是色谱法和免疫分析法，使用免疫法具有分析周期短，自动化程度高，操作简单，适用于急诊和大量样本测定等特点，发达国家实验室大多采用此法。其缺点在于抗体与药物代谢产物存在交叉反应，代谢物会干扰药物的测定，测定范围限于常规品种，不能满足对新药进行研究的要求，仪器和试剂盒依赖进口，价格昂贵。但由于药物活性代谢产物对药效的产生有一定贡献，因此，当使用免疫法对免疫抑制剂进行TDM时，活性代谢产物与抗体发生交叉反应反而更能真实地反映药效水平。
3 药物遗传学、药物基因组学与药物治疗研究的联系是新热点
药物遗传学监测，即个体遗传多态性的筛选可通过表型分型或基因分型来进行。
药物代谢酶多态性表型分型是通过检测个体的代谢能力来间接分析遗传性差异的一种方法。它运用药物探针测定其代谢产物，从生化水平来衡量个体间药物遗传学差异，从而对个体进行慢代谢者、中间代谢者、快代谢者或极快代谢者的分类。
基因分型则是通过检测个体DNA直接分析遗传性差异的一种方法，比表型分型损伤性小，可避免药物所带来的潜在不良反应。药物反应的遗传变异是机体分子水平改变的结果，例如在药物代谢酶、药物受体和药物转运蛋白水平上的基因缺失、单核苷酸多态性(SNP)或基因拷贝重复等。目前，大多数遗传药理学研究集中在基因变异对药物代谢酶表达与功能影响等方面，而对药物受体和药物转运蛋白的遗传药理学研究还比较少。
CsA与FK506均为临床常用的实体器官移植的钙调磷酸酶抑制剂，它们主要通过肝脏和小肠细胞色素P4503A4(CYP3A4)、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A4代谢，同时又都是P-gP的底物，CsA和FK506分别与各自作用靶点结合后才能发挥其免疫抑制作用。这两种药物具有治疗窗窄、个体间药代动力学差异大的特点，临床上一般通过监测血药浓度，反复调整，最终确定药物剂量的方式来克服。但是因急性器官排斥反应大多发生在器官移植后5天左右，而通常术后5天CsA和FK506的药物浓度达到稳态，才开始首次药物浓度监测，这时再根据血药浓度监测结果调整剂量，会有通常50%以上的器官移植患者达不到或超过理想的靶血浓度。药物基因组学研究指示：不同个体间药物代谢酶、药物作用靶点和药物转运体活性差异可能是造成不同器官移植患者钙调磷酸酶抑制剂药代动力学(PK)差异的主要原因，而编码这些蛋白基因序列变异可能是其产生活性差异的分子机制。临床研究表明，CYP3A4、CYP3A5和MDR1(编码P-gP的基因)的基因多态性可能是造成CsA和FK506个体间存在PK差异的主要原因。
CYP3A在肝微粒体P450中含量最多，占总量的一半以上，参与约60%的临床药物代谢。CYP3A5是CYP3A家族重要成员之一，它的表达与活性呈高度多态性，存在广泛的个体及种族间差异。其中CYP3A5*3(A6986G，intron3)基因型较常见，在中国肾移植患者中的突变频率高达75.4%。该基因型能产生数种剪接变异体mRNA使终止密码子提前，导致CYP3A5酶活性严重降低或缺失。CYP3A5是参与FK506代谢的主要催化酶之一，对FK506代谢的贡献率达60%。临床研究显示：CYP3A5*3基因型会使其酶活性显著下降，药物口服清除率降低，从而极大地影响了FK506的血药浓度；携带3基因型的肝移植患者使用FK506后血药浓度明显高于野生型患者，因此，鉴定患者是否携带CYP3A5*3基因型，可以协助临床医生确定安全有效的FK506剂量。
药物基因组学是近些年发展起来的研究基因多态性与药物多样性相互关系的学科，它在整个基因组水平上进行研究，全面衡量酶、受体、离子通道等影响药物疗效和不良反应的综合效应。
随着对药物代谢酶、药物受体和药物转运蛋白，不同个体间DNA序列存在遗传差异，不同基因编码不同的作用点等方面的深入了解，任何一个药物在人体代谢过程中都存在着个体差异，这有利于改变传统“一个处方人人适用”的观点。做到“量体裁衣”，根据基因的特性为群体甚至个体设计合适的给药方案，可以提高药物作用的有效性、安全性和经济性。
4 免疫抑制剂TDM的未来可能的监测模式
TDM应向药物活性代谢物、游离药物、对映体监测等项目发展，从而有利于解释血药浓度与药效不平行的现象，解释和预防某些药物的不良反应，指导临床合理用药。目前，几乎所有的血药浓度监测和药代动力学研究都是通过测定血浆或血清中药物的总浓度进行的。这是因为在一般情况下药物在治疗浓度范围内的血浆蛋白结合率较为恒定，血药总浓度水平基本上可以反映游离药物浓度。然而通过多年工作实践发现，许多因素可影响药物的血浆蛋白结合率，从而使血药总浓度并不能反映游离药物水平。此时如果还用血药总浓度指导临床用药，将会导致错误的结论，使治疗失败，甚至导致严重的后果。因此，游离药物监测越来越受到人们的关注和重视，并已成为治疗药物监测研究的热点之一。未来这一方法可在制定个体化的给药方案、获得最佳疗效和减少不良反应等方面发挥重要作用。
在未来，TDM将最大可能地在选定的患者中联合传统模式和药物遗传学监测一起进行。除了像传统的TDM那样监测患者药物浓度是否在治疗范围之内以外，我们更有可能前瞻性地用患者特异性遗传信息来监测药物治疗。患者的遗传信息将以基因芯片的形式储存和调用，使得根据每个人特定的代谢、消除等基因型来选择药物和决定其剂量成为可能。
将来临床药物治疗模式应以遗传药理为导向，结合血药浓度监测指导特定药物在特定患者上的合理使用。随着进入个体化药物治疗时代，我们不仅需要对某一特殊的患者给予最好的药物，而且还应在治疗的初期就给予最有效和最安全的药物剂量。
[原文作者：天津市第一中心医院药学部 付鹏。原文来源：《实用器官移植电子杂志》2015年9月 第3卷第5期]
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