| 导读 | 一直以来基因畸形被认为是引发癌症的主要原因，但一项新研究发现，细胞内蛋白质失衡可引发癌症。科学家称这是个重大的突破，揭示了癌症的非遗传机制。 |
一直以来基因畸形被认为是引发癌症的主要原因，但一项新研究发现，细胞内蛋白质失衡可引发癌症。科学家称这是个重大的突破，揭示了癌症的非遗传机制。
该研究结果发表在《Oncogene》上，阐述了蛋白质失调是一个强大的癌症预测工具，可判断患者是否对化疗有回应或者肿瘤是否扩散到其他部位。该研究结果打开了靶向测量和防止细胞失衡的癌症新疗法大门。
两种蛋白质的不平衡引发癌症
在正常情况下，细胞通过细胞壁结合受体（FGFR2）接收外部信号。受刺激后，受体在细胞内被打开，从而启动信号蛋白和蛋白激酶通路，实现细胞的增殖。在某些癌细胞中，这个途径是永久开启的。传统的癌症诊断方式是寻找遗传修饰的受体，该受体负责保持细胞蛋白通路处于开启状态。
由利兹大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心引领的科学团队专注于“AKt信号通路”的研究——蛋白激酶通路，是一种驱动癌症形成和体内肿瘤传播的细胞内信号通路。
研究人员在没有外部刺激的情况下观察癌细胞的变化情况，结果发现在没有遗传修饰的情况下“AKt信号通路”也可被激活。Plcy1和Grb2两种蛋白争夺与FGFR2受体结合，蛋白的相对浓度决定了哪种蛋白在竞争中最终获胜。研究发现当Plcy1含量高时，就会触发AKt信号通路。通过这种方式，两种蛋白质的不平衡可导致癌细胞增殖和肿瘤的形成。
本研究的首席研究员 Zahra Timsah博士说，不同蛋白质与受体结合的竞争作用会引发癌症的是出乎意料的。研究还发现当细胞内Grb2蛋白耗尽，FGFR2受体就更容易与Plcy1结合，这会导致癌症不受控制地扩散。但当增加Grb2的含量时，这种不受控制的局面得到扭转，并能恢复FGFR2的正常活性。研究人员认为在正常情况下，两种蛋白的公平竞争以及正常的Plcy1-受体结合是细胞的有用管家，但当蛋白质失衡时便会导致Plcy1失控，进一步导致肿瘤的形成。
研究人员还通过小鼠模型研究发现，Grb2的损耗导致主肿瘤附近发展多个肿瘤，这表明蛋白质的不平衡在肿瘤扩散过程发挥了作用。这种现象是有道理的，因为Plcy1在细胞运动过程中发挥作用。
研究人员通过GRb2和Plcy1的失衡来预测乳腺癌，结果发现Grb2水平更高意味着乳腺癌的预后情况更加好，生存时间更长。
单基因筛查远远不够——非遗传因素或是理解癌症的关键
本文第一作者，利兹大学生物科学学院院长John Ladbury教授说，人类基因组测序已经成为一个巨大的投资，人们一直有这样的想法：如果我们知道所有的遗传信息就可以预测癌症的风险，最后用基于精准医学开发的疗法进行治疗。但我们的研究表明，单基因筛查是不够的。
以前的研究强调了癌症的根源是基因突变。一些研究曾经指出癌症的发生不受遗传因素的影响，例如不受蛋白质表观遗传修饰的影响。但该研究显示，受体在未激活的情况下也能传递信号，因此非遗传因素可能是理解癌症的关键。
该研究团队目前正与利兹大学的临床医生合作研究其他癌症的非遗传机制。他们在探索其他细胞受体是否与FGFR2一样，在未被激活的情况下也能产生肿瘤信号。
In the absence of extracellular stimulation the adaptor protein growth factor receptor-bound protein (Grb2) and the phospholipase Plcγ1 compete for the same binding site on fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2). Reducing cellular Grb2 results in upregulation of Plcγ1 and depletion of the phospholipid PI(4,5)P2. The functional consequences of this event on signaling pathways are unknown. We show that the decrease in PI(4,5)P2 level under non-stimulated conditions inhibits PTEN activity leading to the aberrant activation of the oncoprotein Akt. This results in excessive cell proliferation and tumor progression in a xenograft mouse model. As well as defining a novel mechanism of Akt phosphorylation with important therapeutic consequences, we also demonstrate that differential expression levels of FGFR2, Plcγ1 and Grb2 correlate with patient survival. Oncogenesis through fluctuation in the expression levels of these proteins negates extracellular stimulation or mutation and defines them as novel prognostic markers in ovarian cancer.
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