作者：吴学芬 苏玉莹 王晨琼 苗烨 董凌莉
免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G4相关性疾病是近年来才被认识并得到广泛关注的一种系统性疾病，其以病变部位肿胀，受累组织大量淋巴浆细胞特别是IgG4阳性浆细胞浸润，席纹状纤维化为特点，常伴血清IgG4增高，但也可正常。目前研究发现IgG4相关性疾病可累及各个器官，例如胰腺(自发性胰腺炎)、泪腺(米库利兹病)、腹膜后(腹膜后纤维化)、主动脉(主动脉瘤、主动脉炎)、心脏(缩窄性心包炎)，及冠状动脉周假瘤等。由于IgG4相关性心血管疾病明显影响患者的预后，故其的早期诊断及治疗尤为重要。
本综述着重于从IgG4相关性心血管疾病的临床表现分类、实验室检查、影像学特点、组织病理学特点、治疗方法等方面，对其研究进展加以阐述。
一、IgG4相关性心血管疾病的历史
IgG4与硬化性疾病的关系最初被认识是在2001年，Hamano等发现Ⅰ型自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)患者常伴血清IgG4增高，且在受累胰腺有大量IgG4阳性浆细胞浸润。继而发现IgG4相关性疾病能累及各个器官，自此IgG4相关性疾病作为一种系统性疾病逐渐得到关注。IgG4相关性疾病第一次发现能累及心血管系统是2008年Kasashima等认为某些IAAA(inflammatory abdominal aortic aneurysm, IAAA)可能归类于IgG4相关性疾病。迄今已经发现IgG4相关性疾病能累及胸主动脉、腹主动脉、冠状动脉及其他一些小动脉，心包等，引起动脉瘤、假瘤、心包炎等，统称为IgG4相关性心血管疾病。目前，IgG4相关性疾病及IgG4相关性心血管疾病的流行病学资料仍然很匮乏，据估计IgG4相关性疾病在日本的发病率为0.28～1.08/100 000，且主要发生于中老年男性，中位年龄为58岁。而对于IgG4相关性心血管疾病，IgG4相关性腹主动脉瘤最为常见，约占手术腹主动脉瘤的5%，总IAAA的50%。
二、IgG4相关性心血管疾病的发病机制
虽然IgG相关性心血管疾病确切的病因及发病机制尚未阐明，但根据IgG4相关性胰腺炎、泪腺炎、腮腺炎等机制的研究可以推测。IgG有4种亚型，即IgGl、IgG2、IgG3和IgG4，IgG4含量最少(一般<5%)。尽管其功能尚未完全证实，但众所周知在ige介导的过敏反应中常伴igg4增高。t辅助2(th2)细胞因子，例如白细胞介素(il)-4、6、7、9和13，能活化产生igg4和ige。调节性t(regulatory cell,="">
而对于IgG4在心血管疾病中的作用，Sakamoto等报道超过50%的冠状动脉狭窄的患者伴随IgG4和可溶性IL-2受体增高，提示IgG4相关的免疫炎症反应与冠状动脉粥样硬化的发病机制相关。然而Stone等的一项免疫组织化学(组化)研究则发现相比于动脉粥样硬化样主动脉炎，淋巴浆细胞型主动脉炎的动脉壁有更多的IgG4阳性浆细胞浸润。提示IgG4阳性浆细胞增加可能是动脉粥样硬化等慢性炎性改变导致的一种保护反应，而非参与在动脉粥样硬化的产生。
近年来关于IgG4相关性心血管疾病的报道逐渐增多，对其发病的危险因素也有了初步认识。Sakamoto等的一项关于11例IgG4相关性心血管疾病患者的回顾性研究发现所有的患者至少有1个常见的致动脉粥样硬化的危险因素，如多年糖尿病史、高脂血症、高血压病史等，且所有患者均有吸烟史。Pennell等的研究也发现92%的IAAA患者为重度吸烟者，提示吸烟可能是自发性腹膜后纤维化和炎性主动脉瘤的重要危险因素。Kasashima等对于IgG4相关性IAAA和非IgG4相关性IAAA做了相关比较，发现吸烟、高血压、缺血性心脏病、糖尿病和高脂血症等致动脉粥样硬化的危险因素在IgG4相关性IAAA患者中更少见，过敏体质及自身免疫病史则更多见，且超过30%的患者有支气管哮喘病史，IgE增多及抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)高滴度(>320)在IgG4相关性IAAA患者中也更为多见。甚至发现某些IgG4相关性IAAA患者有其他部位的IgG4相关性疾病，例如自身免疫性胰腺炎和淋巴腺炎，Inoue等分析了17例IgG4相关性动脉周围炎患者的CT结果，发现其中有12例(71%)有其他器官的IgG4相关性疾病。
三、IgG4相关性心血管疾病
1．主动脉炎、动脉炎、炎性动脉瘤：
IAAA是IgG4相关性疾病中最常见的，也是IgG4相关性主动脉瘤中最常见的。已发现IgG4相关性炎性动脉瘤可累及其他大中动脉，如主动脉弓、胸主动脉、冠状动脉、髂动脉、肠系膜上动脉等。IgG4相关性动脉瘤可独立存在，也可同时多发于不同的动脉，其动脉瘤最大直径可达10 cm。
IAAA主要由慢性感染，自身免疫性疾病如Takayasu主动脉炎，和其他一些目前仍不甚了解的疾病引起，其与腹膜后纤维化共同构成了慢性动脉周围炎的范畴。而近年来的研究发现通过免疫组化分析后IAAA可根据是否有大量IgG4阳性浆细胞浸润而分为IgG4相关性及不相关性，IgG4相关性可能是IgG4相关性疾病中的一种，可以和特发性腹膜后纤维化并归于IgG4相关性动脉周围炎，而其实IgG4相关性动脉周围炎与特发性腹膜后纤维化之间有范围的交叉，其主要区别在于主要受累的部位，动脉周围炎似乎更能准确地描述主要为动脉受累的病变，而尿路周围及斑片样的病变似乎归类于腹膜后纤维化更为贴切。在病因学上，IAAA与腹膜后纤维化好发于老年男性，然而炎性胸主动脉瘤则在老年女性中更多见，尽管他们的病理表现非常类似。对于临床表现，相比于IgG4相关性腹主动脉瘤患者，腹痛或背部疼痛在非IgG4相关性IAAA患者中更为频繁，低热症状在二者之间的出现率无明显差别，这些症状可能是由于IAAA粘附于周围的器官如十二指肠、左肾静脉、输尿管等导致。与此形成对比的是，动脉粥样硬化样腹主动脉瘤则较少出现上述症状。
大多数IgG4相关性动脉瘤和主动脉炎都能在动脉外膜观察到大量的IgG4阳性浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润，除外膜，动脉内膜也可受累。因此动脉瘤的形成可能是在动脉炎及主动脉炎的基础上发展而来。腹主动脉瘤可能归因为一种Th2主导的免疫反应，Th2细胞能致血管平滑肌细胞死亡，进而发展成为动脉瘤。临近的大动脉由于要承受高血流压力故而有大量的平滑肌细胞，这可能就是为什么动脉瘤易发于大血管的原因。
IgG4相关性动脉瘤破裂虽然不多见，但多次报道。一般而言，主动脉瘤，包括动脉粥样硬化样动脉瘤，直径较大(>5.5 cm)或增长较快(0.5 cm/年)时破裂风险较大。尽管目前IgG4相关性动脉瘤的一线治疗主要为激素治疗，同其他IgG4相关性疾病类似对激素反应良好，但在治疗期间和治疗后也可发生动脉瘤的破裂。有研究认为IgG4相关性动脉瘤增厚的动脉瘤壁具有降低其破裂风险的作用，因激素治疗削弱了动脉瘤壁，反而增加了破裂的风险。
2．动脉周围炎和主动脉周围炎：
动脉炎主要病因可分为感染性与非感染性，而非感染性动脉炎或炎性动脉炎最常见的病因为风湿性疾病，如巨细胞动脉炎、Takayasu's动脉炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮关联性动脉炎等，而IgG4相关性动脉周围炎和主动脉周围炎一般认为属炎性动脉炎。然而与大部分炎性动脉炎主要累及大动脉如主动脉及主动脉弓不同，IgG4相关性动脉周围炎及主动脉周围炎可累及大、中动脉，如腹主动脉、胸主动脉、髂动脉、冠状动脉、肾动脉及肠系膜动脉。组织病理学分析可见IgG4相关性动脉炎和主动脉炎中炎性浸润主要累及动脉外膜，巨细胞动脉炎则主要为中膜，Takayasu动脉炎和系统性红斑狼疮关联性动脉炎累及中膜和外膜。动脉周围炎和主动脉周围炎可通过CT诊断，可见动脉周围包绕有不光滑的软组织。
3．心包炎：
IgG4阳性浆细胞浸润心包可引起IgG4相关性缩窄性心包炎，一般表现为右心衰竭的症状，常见为呼吸困难及双下肢水肿，有时也可与心包积液、胸腔积液并存，往往预后不良，甚至会因为呼吸衰竭而致命。目前而言，关于IgG4相关性缩窄性心包炎的病例较少见且发现较晚，直至2008年才由Sugimoto等报道了第1例IgG4相关性缩窄性心包炎，常与其他IgG4相关性疾病合并存在。诊断主要依据影像学检查，胸部CT可见心包明显增厚，心导管插入术可见右心房右心室压力增大，确诊主要依据心包切除术后的病理活检。
4．冠状动脉周假瘤：
假瘤可发生于多个器官，也能发生于冠状动脉。冠状动脉周假瘤可以同时有动脉瘤的改变。常因有心肌缺血的症状而被偶然发现，容易通过CT发现，特别是冠状动脉CT扫描。氟代脱氧葡庚糖酸正电子发射断层显像(18FDG-PET)显示在冠状动脉病变区有2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)吸收，提示冠状动脉有活跃的炎症表现，糖皮质激素治疗效果较好。与特发性腹膜纤维化的病理表现类似，假瘤有大量淋巴浆细胞浸润及纤维增生，因此可以推断IgG4相关性假瘤与特发性腹膜纤维化可能有共同的发病机制，而腹膜后纤维化是IgG4相关性疾病。
四、IgG4相关性心血管疾病的诊断
1．诊断标准：
IgG4相关性疾病的诊断标准是由日本人制定的，主要包括：(1)有1个或多个器官的局限性或弥散性肿胀；(2)血清IgG4增高(>1.35 g/L)；(3)组织病理学检查可见大量淋巴浆细胞浸润及纤维化，免疫组化示IgG4阳性浆细胞浸润，且IgG4＋浆细胞/IgG＋浆细胞>40%，IgG4＋浆细胞>10个/高倍视野(HPF)。病理检查结果为最重要的诊断依据，若同时具备以上3条，则可明确诊断。目前某些器官受累的IgG4相关性疾病如IgG4相关性胰腺炎、IgG4相关性肾脏病、IgG4相关性米库利兹病的诊断标准已分别制定，但是IgG4相关性心血管疾病的诊断标准尚未明确。
2．体格检查：
IgG4相关性心血管疾病的临床症状缺乏特异性，表现主要与受累部位相关，当引起各种炎性动脉瘤时会出现搏动性肿块及低热，累及腹主动脉时会有背痛，累及主动脉弓时可能有声嘶(喉返神经受累)，若引起缩窄性心包炎一般表现为右心衰竭。某些患者可因累及其他器官的IgG4相关性疾病的表现就诊，例如下颌下腺肿胀、阻塞性黄疸等，甚至有患者无明显症状。
3．实验室检查：
同其他IgG4相关性疾病相似，IgG4相关性心血管疾病患者常可有系统性炎性标志物如白细胞总数、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)浓度增高。抗核抗体(＋)，可溶性IL-2受体(sIL-2R)浓度升高，血清IgG、IgG4、IgE浓度升高等，IgG4浓度通常≥1.35 g/L，部分患者可无明显异常。A/G比例降低，常反映免疫球蛋白产生过多，ESR与CRP是IgG4相关性疾病炎症活动度有效的标志物，对于IgG4相关性心血管疾病预后的评估与判断具有重要意义。而这些指标除IgG、IgG4、IgE仍高于正常外，多能在规范有效的激素治疗后恢复正常。
4．影像学检查：
(1)超声：血管超声属无创性检查，一般作为体检发现搏动性肿块后的首选影像学检查，可较好地评估动脉瘤的大小，血管内血栓及动脉瘤内血流情况，即使在CT发现主动脉瘤后仍有意义。彩色超声心动图常用于心脏结构异常如心包炎、心包积液、冠状动脉瘤及冠状动脉周假瘤的诊断，也可判断心脏心肌缺血情况甚至评估心功能，因为IgG4相关性心血管疾病可影响心脏的收缩和舒张功能。(2)CT：CT是发现IgG4相关性心血管疾病病灶较好的影像学检查，通常多在患者因缺血性心肌病行冠状动脉CT时偶然发现，对比增强CT扫描更能发现各种IgG4相关性心血管疾病，包括心包炎、假瘤、主动脉炎和动脉炎、动脉瘤等。此外，CT对于IgG4相关性心血管疾病激素治疗预后的评估和判断具有重要意义。(3)18FDG-PET：由于其能够检测肿瘤组织中碳水化合物代谢水平升高的能力，而被应用于恶性肿瘤的定性诊断，向体内注入FDG，其相对摄入值(standardized uptake values, SUV)可以反映细胞的代谢情况及生长速度，故18FDG-PET对于检测病损区的活跃炎性反应具有重要价值。尽管IgG4相关性疾病FDP吸收值的初始强度与对糖皮质激素反应之间的关系尚未明确。但有学者发现当IgG4相关性系统性动脉瘤无FDG吸收值时，其对糖皮质激素治疗无反应。通常而言，在糖皮质激素治疗期间有持续性FDG吸收提示炎症活跃持续，预示复发可能性大。由于比67Ga闪烁扫描术的图像分辨率高，18FDG-PET在选择活检部位及评价治疗效果方面相对有益。但当IgG4相关性疾病患者仅用利妥昔单抗而未用激素治疗时，其FDP吸收值则较为稳定，尽管其疗法反应较好。
5．组织病理学检查：
病理学活检是IgG4相关性疾病最重要的诊断依据，故对于CT、18FDG-PET提示有活动性炎症的器官行病理活检非常有意义，但是对IgG4相关性心血管疾病患者行病理活检难度及风险较大，通常在手术治疗中取病理活检。因此，建议先行18FDG-PET检查发现有活跃炎症的部位，然后对心血管系统外的受累器官取活检，唾液腺为较好的备选活检部位。病理活检可见外膜及中膜纤维性增厚并有大量淋巴浆细胞弥散性浸润，外膜更为常见。中膜的弹性纤维由于硬化性炎症遭到破坏，常见含生发中心的淋巴滤泡、嗜酸性粒细胞及闭塞性静脉炎。内膜轻至中度的动脉粥样硬化改变，如纤维性增厚、胆固醇结晶、泡沫细胞等。
免疫组化染色：多数病例显示IgG4相关性动脉瘤和动脉炎患者IgG4＋浆细胞和嗜酸性粒细胞主要浸润外膜，少数累及内膜。IgG4相关性动脉周围炎多累及外膜，不同于其他巨细胞性动脉炎及系统性红斑狼疮相关性动脉炎等多累及外膜的内膜层。经CD3、CD20、CD79α免疫染色，可见浸润的淋巴细胞为多克隆性，主要由CD20/CD79α＋B细胞和CD3＋T细胞组成，B细胞多分布于淋巴滤泡，而T细胞则更多的分布于滤泡间区。IgG免疫染色示IgG＋浆细胞弥散性浸润，部分为IgG4＋，IgG4＋/IgG＋浆细胞>40%，IgG4＋浆细胞>10/HPF。
五、IgG4相关性心血管疾病的治疗
1．糖皮质激素治疗：
糖皮质激素治疗是得到广泛认可的IgG4相关性疾病的一线治疗方法，通过抑制淋巴细胞活化而起到抗炎作用。激素治疗的效果得到证实，一方面可有效降低血清IgG4、IgG、IgE及炎性标志物ESR、CRP、sIL-2R的水平，另一方可通过CT及PET等影像学检查观察到炎性反应的改善。然而糖皮质激素对已经发展了的动脉瘤作用不明显，可能是因为活跃的炎症一般仅发生于炎性动脉瘤的早期，而通过18FDG-PET检测已成型的动脉瘤发现炎症反应很轻微甚至没有。此外激素治疗因为削弱了动脉瘤壁，有增加其破裂的风险，且激素的副作用较多包括糖尿病、高血压、骨质疏松等，因此糖皮质激素治疗后应密切观察患者的反应及预后。
目前针对IgG4相关性心血管疾病激素治疗的具体内容如起始剂量、疗程等并没有达成共识，一般参考2010年发布的IgG4相关性胰腺炎的治疗指南。一般治疗过程为大剂量糖皮质激素起始，然后在几个月内逐渐减量，最后以较低的剂量维持数年。对于IgG4相关性胰腺炎，起始口服泼尼松龙剂量为0.6 mg·kg–1·d–1，维持2～4周后逐渐减量，每1～2周减量5 mg，2～3个月后达到维持剂量2.5～5 mg/d，但是部分患者在治疗期间或者治疗后复发。目前专门研究IgG4相关性心血管疾病治疗方法的研究较少，Mizushima等回顾性分析了40例IgG4相关性主动脉炎和主动脉周围炎及动脉周围炎患者糖皮质激素治疗后的临床特点，其中有36例患者接受了激素治疗，起始泼尼松龙平均剂量为(32.6 ± 9.7 )mg/d(8例<30 mg/d，24例30～40="" mg/d，4例40="" mg/d)，维持2～4周后逐渐减量，18例患者通过12个月减至10="" mg/d，最终的平均维持剂量为(10.0="" ±="" 9.2)="">
2．免疫抑制剂的应用：
免疫抑制剂咪唑硫嘌呤、麦考酚酯、硼替佐米等尽管有效性尚未证实，但临床上都有过尝试，一般对激素无反应，或无法耐受，或复发后需要反复的高剂量激素治疗的患者经验性地应用以起到激素节制作用。咪唑硫嘌呤(2～2.5 mg·kg–1·d–1)、麦考酚酯(750 mg，每日2次)在部分病例中与未应用类固醇而缓解的维持作用相关，但由于这些药物对于慢性自身免疫炎性疾病有效，因此在IgG4相关性疾病复发后应用似乎较为合理。
利妥昔单抗是一种通过结合细胞表面标志物CD20而消除B细胞的单克隆抗体，由于浆细胞表面并不表达CD20，故利妥昔单抗并不耗竭浆细胞，而浆细胞是IgG抗体的主要产生细胞，但奇怪的是利妥昔单抗对IgG抗体介导的疾病有效，且病原抗体在治疗后滴度降低。随后的研究发现浆细胞分为短期浆细胞和长期浆细胞，短期浆细胞主要由CD20＋B细胞分化而来，而长期浆细胞则常为自身免疫性疾病抗体的主要来源，因此将利妥昔单抗作为IgG4相关性疾病的治疗药物是合理的，尽管IgG4相关性疾病的发病机制主要与分泌IgG4的浆细胞密切相关。而近年来的研究也证实了利妥昔单抗治疗IgG4相关性疾病有效。
但是这些免疫抑制剂均增加感染的风险，引起胃肠道不适。利妥昔单抗可引起骨髓抑制、间质性肺炎、心脏损害、肾衰竭等不良反应。
3．手术和内镜治疗：
一般而言，对于较大的主动脉瘤(直径>5.5 cm，或增长速度>0.5 cm/年)建议手术或内镜治疗。一些IAAA术后病理活检证实为IgG4相关性IAAA，Stone等发现相比于动脉粥样硬化性腹主动脉瘤，IAAA患者围手术期并发症较多，且术后复发率及病死率较高。IgG4相关性动脉瘤壁增厚，且与周围组织粘附紧密，增加了手术切除动脉瘤的难度及危险性，故术前需评估腹主动脉瘤是否为炎性，若为炎性，药物治疗应为首选。内镜修复动脉瘤的围手术期并发症比开放手术少，但在抑制IAAA周的炎症反应方面较弱。手术治疗一般用于破裂的动脉瘤，但预后不佳。
参考文献（略）
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