文章来源：中华神经科杂志,2019,52(5):437-440
作者：李洁 毛晨晖 高晶
摘要
神经元核内包涵体病是一组以区域性神经元丢失、胶质细胞及神经元内有嗜酸性核内包涵体为特征性病理表现的变性疾病。皮肤、胃肠道及腓肠神经活体组织检查可见同样的包涵体。包括散发型及家族型，儿童、少年及成人均可患病。临床表现具有高度异质性，可表现为缓慢进展的痴呆、帕金森样症状、小脑性共济失调以及运动或感觉等周围神经损害、自主神经损害等；也可以表现为发作性的意识水平下降、认知功能障碍、运动障碍甚至发热。部分患者具有本病相对常见的影像学表现：核磁T2加权像及液体衰减反转恢复序列大脑侧脑室前后脚周围弥漫性对称的高信号病灶，弥散加权成像序列灰白质交界处的条状高信号。但这不是本病的唯一影像学改变，且其他疾病也可以见到类似的影像学变化。类似的神经核包涵体也可以见于脆性X染色体综合征、多聚谷氨酰胺病如亨廷顿病、脊髓小脑共济失调等疾病。基因检测对疾病鉴别有一定的帮助。本病的诊断、治疗都具有很大的挑战。
神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一种处于认识过程中罕见的神经系统变性疾病。其影像学以及病理诊断的特异性容易被过度夸大。我们对NIID的病理学改变、临床表现、影像学特征以及表现相近的疾病进行综述，以期为临床提供一定参考。
一、研究背景
1968年，Lindenberg等[1]报道了1例基于尸检病例报告的NIID，患者28岁，白人男子。该患者儿童期开始出现进行性的强直及共济失调，并存在智能及行为发育迟缓，最终长期卧床逝于并发症。尸检发现广泛分布于脑及内脏器官的嗜酸性包涵体，病理上无炎性改变。光镜下见核内包涵体。此后，类似病理改变的病例报道逐渐增多。早期主要是基于尸检病理报道的散发型病例，也有家族史明确的病例报道。
二、病理学特征
既往的尸检研究发现NIID的特征性病理改变为区域性的神经元丢失及神经元及胶质细胞的嗜酸性核内包涵体。不同病例的尸检研究表明中枢神经元丢失集中的部位及程度各不同，儿童期起病的具有小脑症状及小脑萎缩的NIID患者，尸检可见小脑皮质及下橄榄核神经元丢失，小脑胶质细胞增生伴浦肯野细胞丢失[2]，1例少年起病患者的尸检结果提示神经丢失更为广泛，除外小脑，还可见于齿状核、脑桥核、大脑皮质、纹状体及脊髓腹侧灰质[3]。也有成人起病的病例仅表现为轻度的神经元丢失且仅出现在纹状体、新皮质及小脑颗粒层[4]。核内包涵体广泛分布于中枢、周围神经系统及内脏器官细胞内，而不同尸检病例提示核内包涵体的分布及程度也不尽相同：中枢神经系统内嗜酸性包涵体多分布于黑质、新皮质、旧皮质、齿状核，也可见于纹状体、脊髓腹侧灰质及Clarke柱。Sone等[5]通过对2例散发型和3例家族型的成人起病的NIID患者的尸检研究进行总结，发现神经元内及胶质细胞内的嗜酸性包涵体于颅内的分布大致相同，在额叶、颞叶、枕叶、小脑均可见嗜酸性包涵体，周围神经系统包括交感神经节、背根神经节及施万细胞也均可见包涵体的分布。在其他体细胞中，包涵体可分布于皮肤的脂肪细胞、肾上腺髓质、肾小管、平滑肌细胞及心肌细胞中，而骨骼肌细胞及肝细胞中未见包涵体分布。Takahashi-Fujigasaki[6]对既往病例进行总结，并回顾了3例尸检病例报告，结果提示神经元、胶质细胞及内脏器官的细胞中的核内包涵体的形态、染色是大致相同的嗜酸性球状物，多为单发，偶尔多发也常黏附在一起呈'雪人'状；电镜下为粒状结构混以丝状物，无明确包膜结构。而Lindenberg等[1]对1例28岁男性NIID患者的尸检研究则提示，电镜下可见包涵体由均匀的细颗粒组成。而神经元丢失及核内包涵体的病理生理机制相关性也尚不明确，曾有研究表明神经元丢失及核内包涵体分布的部位及程度不平行，可能提示核内包涵体不是造成神经元破坏的原因[7]。除了神经元丢失及特征性的核内包涵体的病例改变，还可见大脑白质中度至重度的髓鞘丢失；灰、白质交界区的突出改变为海绵状改变，与影像学上DWI高信号的区域相近[8]。嗜酸性核内包涵体p62、泛素（ubiquitin）及小泛素相关修饰物-1（small ubiquitin-like modifier-1，SUMO-1）染色阳性[5,9,10]，TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA-binding protein 43）、α突触核蛋白、β-淀粉样蛋白及tau染色阴性[2]，其他神经系统变性疾病病理上也可见细胞内的泛素化蛋白结构，如帕金森病中的路易小体及多系统萎缩的细胞质包涵体等，可能提示泛素-蛋白酶体系统障碍导致细胞内的蛋白降解下降或异常不溶性蛋白聚集。这些病理相关的发现提示，NIID可能是由于蛋白降解障碍或异常蛋白沉积所致。但NIID具体的病理生理机制仍需要更多研究证实。
除了尸检外，部分研究也已证实直肠、胃肠道、腓肠神经及肾脏活体组织检查（活检）显示神经元可见核内包涵体，一定程度上可协助NIID的诊断[11,12,13,14]。但也曾有直肠活检阴性最后尸检病理证实为NIID的病例报道[15]，目前相关研究较少，这些部位的活检对NIID诊断的意义尚不明确。Sone等[16,17]对成人起病的NIID患者行皮肤活检，病理结果显示，在脂肪细胞、成纤维细胞及汗腺细胞内可见特征性的核内嗜酸性包涵体，泛素及SUMO-1染色阳性，提示皮肤活检可协助NIID的诊断。相对无创的皮肤活检使NIID的诊断率提高。但值得关注的是，也有生前皮肤活检阴性的患者最后尸检证实为NIID的青年型起病的病例报道[2]。皮肤活检诊断NIID的敏感度及特异度可能需要更多基于尸检的病例数据证实。
NIID患者的嗜酸性核内包涵体与其他多种神经变性疾病，尤其是片段重复扩增所导致的多聚谷氨酰胺病如亨廷顿病、齿状核红核苍白球路易体萎缩症（dentatorubral- pallidoluysian atrophy，DRPLA）、脆性X染色体综合征、脊髓小脑共济失调等病理改变相似[18]，都有多种长聚谷氨酰胺通道蛋白，包括共济失调蛋白1（Ataxin）1、Ataxin 3等，提示NIID可能与其他神经系统变性病在病理生理机制上存在一定关系。
三、临床表现
NIID的临床表现存在高度异质性，早期多为少年起病的病例报道。2003年Takahashi-Fujigasaki[6]根据当时报道的21例病例的发病年龄，将NIID分为儿童、少年及成人型。儿童型定义为5岁前发病，病程进展相对较快，当时所报道的儿童发病的多表现为肢体或躯干共济失调、构音障碍等小脑症状以及锥体外系症状，包括舞蹈症及震颤等不自主运动。除了这些核心症状，患者可以有癫痫发作、自主神经系统症状等。部分病例还出现步态异常、语言发育障碍。儿童发病型患者病程均少于10年。当时报道最多的NIID为少年型，少年起病的患者临床表现更具异质性，较具有特征性的表现为性格改变及学龄期的学习能力障碍，随着病程进展可逐渐出现锥体束及帕金森症状。起病后生存期多为10~20年，多因长期卧床相关并发症死亡。概括来说，儿童型及少年型起病的患者多表现为缓慢进展的多系统受累表现。
随着皮肤活检等检测手段的提出，成人型确诊的病例报道逐渐增多，2016年Sone等[5]根据37例散发型及15例分别来自6个家系的家族型患者的临床表现、影像学特点及病理特征等方面进行统计及描述发现，成人型发病的NIID患者多于50岁后起病，也有少数病例发病年龄更早。散发型成人起病的NIID最常见的临床表现为痴呆（94.7%），大部分患者可出现瞳孔缩小（94.4%），其他自主神经系统受累的症状包括膀胱功能障碍（33.3%）、呕吐（15.8%）等也较为常见。成人型的NIID还可以表现出周围神经损害包括肌无力（27%）及感觉障碍（28.6%），另外共济失调也是较为常见的表现，发生在约52.8%的散发型成人起病的NIID患者中。NIID还可表现出其他症状包括震颤、强直、精神行为异常、抽搐等。而对于家族型成人起病的NIID，按主要的临床表现可大致分为痴呆或肢体无力2个亚组：失调、震颤等表现均较为少见。值得关注的是，既往还有一些表现为亚急性进展脑炎症状的病例报道，可有发热、头痛、定向力障碍和意识障碍[5,19,20]。Sone等[5]总结了9例表现类似为亚急性脑炎的病例，其中部分患者影像上存在局部皮质水肿伴有增强，经激素治疗后水肿及临床症状部分改善，但总体临床表现还是趋向进展。其中1例患者伴有发热、意识障碍，但颅内及全身均未发现感染迹象，抗生素治疗无效。Fujita等[21]也报道了1例表现为类似于急性脑血管事件的发作性神经功能缺损症状的病例，该患者曾多次出现神经功能缺损症状，分别表现为偏瘫、偏侧忽视、失语及意识障碍等，且曾在1次发作中伴有发热，未经特殊治疗自行恢复，病程中复查头颅MRI均可见双侧脑室旁白质病变，且DWI表现为皮髓交界区持续条状高信号，无其余局灶病灶。Nakamura等[22]报道了2例有发作性意识障碍，伴有尿便障碍、瞳孔缩小等症状的病例，经检查发现该患者的确存在卧立位低血压等自主神经受累证据，因此推测发作性意识障碍可能与自主神经系统受累相关。Sakurai等[23]还报道过1例表现为反复急性起病并自行缓解的小脑性共济失调的患者，尸检可见相似的核内嗜酸性包涵体，病理支持NIID诊断[24]。Takeshita等[25]还报道了1例仅表现为一过性记忆下降和临床下的周围神经病的病例，结合头颅影像学及皮肤活检诊断为NIID。以上病例均说明了NIID临床表现上的高度异质性，不仅可以表现为进行性进展的各种神经系统受累症状，还能表现为亚急性进展或者反复发作的病程，甚至可伴有发热，影像上也可有可逆性的皮质水肿及强化等类似炎性改变，但具体的相关发病机制尚需要更多研究证实。
综上所述，NIID临床表现多样，根据既往的病例报道，NIID可表现为缓慢进展的多系统症状，也可表现为亚急性起病的脑病症状或反复发作的急性病程。
四、影像学表现
儿童及少年起病的NIID患者影像学表现也不具特征性，小脑萎缩及第四脑室扩大是较为常见的影像学表现，且多见于存在小脑症状的患者[2,3,26]，也有患者头颅MRI或CT未见明显异常[27]。部分成人起病的NIID病例可有小脑的萎缩及病灶，病灶多为对称性的白质高信号[28]。相对于儿童及少年起病型，成人起病型的NIID患者影像学表现相对具有特征性，大部分患者头颅MRI表现为T2加权像及FLAIR像上的双侧对称弥漫的脑白质病变，且早期更多以额叶受累为著，外囊也可受累。DWI序列上可见沿着皮质白质交界区分布的持续性异常高信号病变，在病程初期，病变主要局限于额叶，随着病程进展，DWI高信号逐渐向其他区域发展但不向深部白质进展。而无论是否存在明显的认知障碍症状，患者均可出现上述特征性改变[22,29]。但也有具有家族史的成人起病型NIID患者头颅MRI未见上述特征性改变，或仅表现为非特异性的小脑萎缩[30]。此影像学改变并非仅见于NIID，其他多种神经系统性疾病包括各种遗传代谢相关的脑白质病、脆性X染色体综合征、朊蛋白病及脑炎等疾病均可出现类似的影像学表现。既往报道表现为亚急性起病的脑病症状的患者影像上可见局灶性的水肿，并伴有局部的强化[5]。Fujita等[21]对1例表现为多次发作的半球神经功能缺损包括偏瘫、偏侧忽视等症状的患者进行动脉自旋标记及单光子发射计算机断层成像术的检查，发现症状发作时存在对侧半球ASL低灌注，并在症状恢复期SPECT提示相应区域的相对高灌注。
因此，NIID影像学表现虽具有一定的特异性，能作为临床医师鉴别诊断的重要依据，但影像学改变不能作为确诊NIID的依据。
五、治疗
目前尚未发现NIID的有效治疗方案，对于表现为亚急性起病脑炎的NIID患者，有报道激素治疗后短期内有效，但由于此类患者同时合并有局部脑水肿及病灶增强，不除外症状改善与激素缓解局部脑水肿相关[5]。对于儿童或青年型起病的患者，由于可表现为锥体外系疾病，既往有病例报道曾使用多巴胺等药物治疗，但最终无明确疗效[27,31,32]。由于NIID的发病机制目前尚不明确，因此对于此病治疗的研究目前更是十分欠缺。
六、难点与挑战
NIID与脆性X染色体综合征难以区分[33]，临床上脆性X染色体典型表现为智能发育迟缓，也可表现为锥体外系症状、认知障碍，且既往也有病例报道存在脑白质病变，还可出现DWI序列上灰白质交界区高信号[34]。无论是从临床、影像学及病理层面，脆性X染色体综合征和NIID都难以区分，因此诊断NIID需要完善CGG片段扩增检测以除外脆性X染色体综合征。另外，由于NIID具有临床高度异质性，需要与多种其他神经系统疾病包括肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、Friedreich共济失调、脊髓小脑共济失调等疾病相鉴别。国际上也有学者倾向将NIID定义为一类谱系疾病，猜测NIID可能与其他扩增突变的神经系统变性病存在一定重叠，目前相关的病例研究较少，仍需要更多基于尸检的相关研究以探究NIID的发病机制、与其他变性病的关系及可能存在的遗传机制。
参考文献略
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