【专题笔谈】重症患者耐药阳性菌抗菌药物剂量调整：有方可寻

作者：黄英姿 查娴 邱海波 

本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(05): 337-339

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染是ICU十分常见且棘手的感染类型。与甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)感染比，MRSA感染患者预后差。面对此类患者在积极充分引流基础上，抗生素种类选择和剂量调整以期达到药代动力学(PK)/药效动力学(PD)目标仍是临床上较为棘手的难题。

一、多学科综合诊疗(multi－disciplinary team，MDT)模式开启重症患者抗感染治疗新篇章

MDT即由多学科专家围绕某一病例进行讨论，在综合各学科意见的基础上，为患者制定出最佳的治疗方案。重症感染患者往往涉及感染部位的排查、感染病灶的清除引流、抗生素的选择和剂量调整、免疫功能的评价及支持、器官功能保护及支持等多方面的综合诊疗，需要重症医学科、感染科、微生物、药学、营养、内外科等多学科的共同诊疗，真正做到以患者为中心，个体化的治疗。

二、重症感染患者抗生素优化使用：需要临床药师助力

近年来，MDT诊疗模式在重症医学领域广泛开展和推进。当临床医生面临抗生素选择和调整时，尤其是面对某些特殊感染(特殊部位、特殊病原体)及特殊人群(如严重感染/感染性休克、低蛋白血症、器官功能障碍/亢进和器官功能替代治疗)时，抗生素种类选择和剂量调整均需要临床药师参与临床决策，给出建议。

1．根据感染部位选择抗生素：

根据可能/确诊感染部位选择组织穿透性好、组织浓度高的抗生素。一般脂溶性抗生素表观分布容积(Vd)较大，组织分布广，血浓度相对低；水溶性抗生素Vd较小，组织分布少，血浓度较高。

2．根据可能/确诊的病原菌选择抗生素：

若无培养结果，则应根据患者可能存在的高危因素、感染部位和本病房的流行病学经验性选择抗生素；若病原菌明确，应选择敏感且MIC相对低的抗生素。

3．按照抗生素PK分类，明确PK/PD参数目标：

抗生素按照PK分为时间依赖性抗生素、浓度依赖性抗生素和具有较长抗生素后效应的抗生素。通常为了达到目标PK，浓度依赖性抗生素将每日所需总剂量一次性给药，以达到最大的峰浓度和相对低的谷浓度，PK/PD参数目标值为峰浓度(C_max)/MIC或AUC/MIC；而时间依赖性抗生素则是将每日所需总剂量分次给药，使血药浓度高于MIC时间占总用药时间百分比(%fT>MIC)高于40%～60%；若抗生素具有一定抗生素后效应，PK/PD参数目标值为AUC/MIC。

4．监测血药浓度指导抗生素剂量调整：

血药浓度监测是优化抗生素剂量的基础和前提。通过监测的血药浓度计算Vd、%fT>MIC、AUC，推算出药物给药的负荷量和维持量，再根据PK目标进行调整，以期达到个体化临床给药策略。

血药浓度监测的时间点和频度。AUC和C_max是药物在体内暴露程度的重要参数，常规监测药物达稳定状态时(即用药5～6次)的血浓度，抽取用药前(谷浓度)、用药结束时(峰浓度)和用药结束后30 min、1 h、3 h、6 h、12 h(最多时需要10～14个时间点)的静脉血，监测药物浓度，获得AUC和C_max。显然，这么频繁的采血在临床上并不可行，为了减少过多过频繁的抽血，目前推荐临床监测2个点或3个点的药物浓度，即峰浓度、谷浓度和用药后6 h，再通过文献报道/前期临床研究结果，采用多元回归模型或PK软件对PK参数进行估算。另外，若C_min(如伏立康唑和万古霉素)与AUC具有良好的相关性，则只需抽取谷浓度一个点，将C_min代入已建立的相关方程计算AUC；若目标药物无上述相关性，则需要增加采样点，如利奈唑胺、替加环素和达托霉素等，以确保PK参数的准确性。

但目前临床许多情况下无法常规开展血药浓度监测，故需要根据药物的组织分布、代谢和PK/PD特点，并结合患者病情严重程度、血浆白蛋白水平、器官功能障碍/亢进程度等进行评估、推算，以得到个体化给药方案，解决临床难题。

以抗耐药阳性菌药物为例：

1．万古霉素：

首个糖肽类抗菌药物，通过抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性及阻止细菌胞质内RNA的合成而杀灭细菌，是治疗MRSA感染的经典药物。

组织分布：Vd小(0.4～1 L/kg)。静脉给药后迅速分布、渗透至骨、关节液、上皮细胞衬液、肌肉等组织，但在各组织内浓度不高，仅为血浓度的7%～30%，因此对菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎等部位的感染，建议将血中万古霉素谷浓度(C_min)维持在15～20 mg/L^[1]，以增加感染组织内药物浓度，达到有效杀菌效果；重症患者万古霉素的负荷量应为25～30 mg/kg，不建议减量。万古霉素不宜穿透血脑屏障，脑膜无炎症时脑脊液中万古霉素浓度极低，仅0～4 mg/L，而脑膜有炎症时脑脊液中万古霉素浓度可达6.4～11.1 mg/L。因此美国抗感染协会推荐，万古霉素用于中枢神经系统MRSA感染时，若静脉给药效果不佳，可予万古霉素5～20 mg鞘内或脑室给药，1次/d^[2]。

代谢：口服不吸收，在体内几乎不代谢，给药后24 h约80%～90%药物以原型经肾清除。肾功能正常者血浆清除半衰期6～12 h，肾衰竭者血浆清除半衰期可长达7.5 d。可见不同严重程度的肾功能障碍者对万古霉素的清除速率差异很大，故肾功能障碍者使用万古霉素最好监测血药浓度。

PK/PD：万古霉素为时间依赖性抗菌药，有较长抗生素后效应，PK/PD的目标值为AUC_{0～24 h}/MIC ≥ 400。AUC_{0～24 h}/MIC与C_min存在线性相关，维持C_min在10 mg/L以上可避免细菌耐药性产生^[3]；但C_min与肾毒性的发生呈正相关，当万古霉素C_min>20 mg/L时，肾毒性发生率高达65%^[4]，因此一般建议，维持万古霉素C_min在15～20 mg/L，既能维持一定的组织浓度，保证杀菌效果，避免细菌耐药性产生，又尽可能避免肾毒性。

PK是否达标与细菌MIC密切相关：肾功能正常成人患者，当病原菌MIC≤1 mg/L时，给予常规剂量(15～20 mg/kg，每8～12小时给药1次)PK达标率高；当MIC≥2 mg/L时，常规剂量无法达到PK/PD目标值，而超常规的剂量会明显增加C_min，增加肾毒性，一般不推荐使用。此外当MIC为1～2 mg/L时，虽然仍处于万古霉素敏感阈值内，但治疗成功率明显下降，患者病死率也较高^[5,6]，不推荐使用万古霉素。

目前仍然推荐万古霉素分次给药。James等^[7]发现，持续输注与间断输注相比并不能增强药物体外杀菌活性。Wysocki等^[8]也发现，持续输注并未改善患者临床结局。尽管有文献认为，持续输注可能降低药物肾毒性，但仍需更多的临床研究^[9,10]。因此不常规推荐万古霉素持续静脉给药。

2．利奈唑胺：

人工合成的唑烷酮类抗菌药物，作用于细菌50S核糖体亚单位抑制细菌蛋白质合成，是近年来广泛应用于临床的抗耐药阳性菌的抗生素。

组织分布：利奈唑胺为脂溶性药物，组织穿透力强，能快速分布到灌注良好的组织，尤其是肺、骨骼、皮肤、肌肉等组织。研究发现，达到稳定状态的利奈唑胺，肺泡上皮衬液(ELF)中药物浓度为血浆药物浓度的8.35倍^[11]，同时利奈唑胺能较好地透过血脑屏障，因此利奈唑胺推荐用于治疗肺、中枢神经系统和皮肤软组织感染。

代谢：口服给药吸收完全，生物利用度高达100%。主要经非肾途径清除(总清除率的65%)。因此老年人、轻中度肝功能不全及轻至重度肾功能不全者中，利奈唑胺在体内PK过程无明显改变，无需调整剂量^[12]。目前尚缺乏严重肝功能不全患者的PK数据。

PK/PD：利奈唑胺为时间依赖性抗菌药物，PK/PD的目标为AUC_{0～24 h}/MIC₉₀及%fT>MIC。研究表明，AUC_{0～24 h}/MIC₉₀在80～120及%T>MIC大于85%可获得良好的临床疗效^[13]。由于利奈唑胺AUC_{0～24 h}与C_min有良好的线性关系，故可通过监测血中药物谷浓度来指导药物剂量调整，当利奈唑胺在血中浓度达到稳定状态时，C_min高于2 mg/L即可达到AUC_{0～24 h}/MIC₉₀>100^[14]。而当C_min>10 mg/L或AUC_{0～24 h}>400时，利奈唑胺相关血小板减少症等不良反应风险显著增加，因此建议将利奈唑胺血中的谷浓度维持在2～10 mg/L^[14,15]。另外研究发现，对体重≤150 kg的肥胖患者，药物在体内AUC与非肥胖患者相似，因此体重≤150 kg的肥胖患者使用利奈唑胺可给予常规剂量^[16]。

3．达托霉素：

第一个环脂肽类抗菌药物，引起细胞膜快速去极化，细菌DNA、RNA和蛋白质的合成被抑制，最终导致细菌死亡，是较为新型的抗耐药阳性菌的药物。

组织分布：达托霉素是亲水性抗生素，不能穿透细胞膜，组织亲和力低，Vd很小，仅为0.09 L/kg。达托霉素在皮肤、骨骼、血栓等组织穿透力较强，2011年美国抗感染协会的MRSA感染治疗指南，以AⅠ等级推荐达托霉素用于治疗MRSA导致的血流感染、感染性心内膜炎及复杂性皮肤软组织感染。由于组织穿透性不同，不同部位的感染达托霉素的剂量也不同(如血流感染6 mg/kg，皮肤软组织感染4 mg/kg)^[17]。达托霉素很难通过血脑屏障，但近期一项研究发现，使用高剂量达托霉素对耐青霉素和头孢菌素的肺炎球菌引起的脑膜炎可能有效^[18]。另外，肺表面活性物质使达托霉素失活，故不能用于治疗肺部感染。

代谢：主要经过肾清除，2/3以原型从尿液排出。肾功能障碍(肌酐清除率<30 ml/min)或进行持续肾脏替代治疗的患者，达托霉素需要减量至4 mg/kg或6 mg/kg，并隔日给药^[17]。

PK/PD：达托霉素属浓度依赖性抗菌药，有较长的抗生素后效应。PK/PD目标为AUC/MIC和C_max/MIC。针对不同病原菌和不同治疗目标(抑菌还是杀菌)，达托霉素PK/PD目标值也有变化。文献报道，若达托霉素对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和屎肠球菌达到抑菌效果，C_max/MIC应分别达到12～36、59～94和0.14～0.25，AUC/MIC应分别为75～237、388～537和0.94～1.67；若对上述三种菌达到杀菌效果，C_max/MIC应分别达到16～69.5、107～152和0.62～5.05，AUC/MIC应分别为108～467、588～750和4.14～33.8^[18]。可见，要达到杀菌效果和治疗金黄色葡萄球菌时，达托霉素的血药浓度要求高。

4．替加环素：

首个甘氨环素类抗菌药物，通过与细菌核糖体30S亚单位结合，组织氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成。是对耐药阳性菌和大多数耐药阴性菌均有活性的广谱抗生素。

组织分布：替加环素是脂溶性抗生素，Vd很大(500～600 L)，广泛分布至各组织和体液中，替加环素100 mg单剂给药4 h后，胆囊、肺、结肠中药物浓度分别是血浆中的38、8.6、2.1倍；关节液、骨组织中药物浓度分别是血浆中的58%、35%。

代谢：主要通过肝脏葡萄糖苷酸化代谢，不通过肝脏P₄₅₀酶代谢，尿液和胆道清除分别占给药剂量33%和59%。重度肾功能损害者药动学参数未见显著改变，故患者肾功能不影响替加环素给药剂量。重度肝功能障碍者清除率减慢(下降55%)，清除半衰期延长43%。

PK/PD：替加环素属时间依赖性抗生素，抗生素后效应较长。PK/PD的目标值为AUC_{0～24 h}/MIC₉₀；由于在组织分布及组织穿透力不同，替加环素用于治疗不同部位感染时AUC_{0～24 h}/MIC₉₀目标值不同。组织穿透力好的部位，AUC_{0～24 h}/MIC₉₀目标值较低，组织穿透力差的部位AUC_{0～24 h}/MIC₉₀目标值较高。研究表明，当AUC_{0～24 h}/MIC₉₀≥6.69时，对腹腔感染即有较好的临床疗效^[19]；治疗复杂性皮肤和软组织感染，需要AUC_{0～24 h}/MIC₉₀≥17.9^[20]。

替加环素在肺组织的浓度相对较低，近年来越来越多的研究支持，增加替加环素治疗剂量以改善医院获得性肺炎患者的预后。Ramirez等^[21]的研究发现，对医院获得性肺炎，高剂量替加环素(首剂200 mg，维持100 mg每12小时1次)治疗者临床治愈率显著高于低剂量治疗者(首剂150 mg，维持75 mg每12小时1次)。Sevillano等^[22]研究不同剂量(50 mg、100 mg、150 mg，每12小时1次)替加环素对MRSA、肠球菌和产超广谱β－内酰胺酶大肠杆菌的PK，结果显示，高剂量替加环素的AUC_{0～24 h}/MIC₉₀明显高于低剂量，且有更高的抗菌活性(P<0.01)。因此认为，由于替加环素的PK具有线性特征，对组织穿透性较差部位的感染或高细菌接种量的严重感染，可考虑增加替加环素给药剂量，以提高抗菌活性和杀菌效率。

综上所述，许多因素影响重症患者抗生素的临床疗效，有临床药师参与的多学科联合诊疗，可以帮助一线临床医生在选择药物和调整药物剂量方面真正做到有法可依、有方可寻。重症感染患者抗生素优化使用，需要临床药师助力。

 参考文献（略）