病例来挑战
75岁男性，“反复咳嗽、咳痰、喘息发作20余年，加重伴发热3天”，15年前确诊为“慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张”。患者3天前受凉后出现发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、喘息加重、咳大量黄色粘痰、痰易咳出，活动后气短明显。
· A.莫西沙星0.4 g iv qd
· B.阿奇霉素0.5 g iv qd
· C.依替米星0.3 g iv qd
· D.哌拉西林/他唑巴坦4.5 g iv q8h
通过题目，想必大家已经猜到了，今天呼吸抗感染第二讲，内容是慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）。
阅读前还请大家思考几个问题，让我们带着问题一起开始今天的探索之旅~
你真的知道AECOPD的病原菌吗？“查痰观色”是否真能有效帮助鉴别细菌感染？AECOPD抗菌药物口服还是注射究竟如何选择？哌拉西林/他唑巴坦你还在q12h的用吗？为何铜绿假单胞菌药敏结果敏感，疗效却一般？AECOPD需要抗真菌治疗吗？AECOPD需要抗病毒治疗吗？碳青霉烯治疗铜绿无效时，换“更高级”的？
AECOPD常见的病原菌，国内外以及不同地区分离出的菌种差异还是比较大的。
虽然我国多中心病原学调查数据不多，又加上痰培养耗时长，门诊治疗的轻度患者一般不推荐痰培养，因此病原学资料较少。但目前国内现有的多中心的研究显示AECOPD下呼吸道分离菌显示：
革兰阴性菌为78.8%，最常见的是铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌，其次是流感嗜血杆菌；
革兰阳性菌约为15%，主要是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。
表1不同地区常见的病原菌
值得注意是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌社区获得性病原菌，这些苛养菌在普通培养基难以生长，同时送检不及时也可导致分离率低，因此单中心研究需警惕流行病学的真实性。未检出不代表不存在。
除了地域差异，不同严重程度的AECOPD患者病原菌构成也存在差异。
AECOPD患者肺功能越差，越容易感染耐药病原菌。
图2：AECOPD不同肺功能感染耐药病原菌的情况（注 ESBL为超广谱β内酰胺酶、PA为铜绿假单胞菌、AB为鲍曼不动杆菌、KP为肺炎克雷伯杆菌、EC为大肠杆菌、FEV1为1秒用力呼气容积）
虽然AECOPD使用抗菌药物存在争议，但使用建议还是比较统一的，2019年慢性阻塞性肺病全球倡议（GOLD）、2015版抗菌药物临床应用指导原则、以及2011年欧洲呼吸协会/欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ERS/ESMID）都明确建议：具备①呼吸困难、②痰量增多、③脓性痰3项症状，或2项症状其中1项为脓性痰为抗菌药物治疗指征；还有严重AECOPD需要机械通气支持的患者。
①+②+③
③+② ＝ 使用抗菌药物
③+①
“查痰观色”对于经验性治疗还是有一定帮助的，比如“白色拉丝状痰——白色念珠菌”、“脓性或绿色痰——铜绿假单胞菌”、“砖红色胶冻样痰——肺炎克雷伯菌”、“铁锈色痰——炎链球菌”、“痰有异常臭味——厌氧菌感染”。
因此，当AECOPD的患者出现脓痰增多时，可以比较直观提示细菌感染的临床征兆。脓痰对高细菌负荷具有94.4%敏感性和52%的特异性，一定程度上足以表明彼此间的致病关系。
表2 脓性痰液和粘液性痰液连两者的对比情况
对于前面说到的3项症状，对于无③脓性痰，仅具备①呼吸困难、②痰量增加的患者可暂不给予抗菌药物治疗，加强支气管扩张剂雾化吸入治疗即可，但需密切观察病情变化，当出现感染征兆时应酌情使用抗菌药物。
①+② ≈ 不使用抗菌药物（但应密切观察，酌情使用）
对于初始的经验性治疗我们需要考虑的因素有预后不良危险因素分层和铜绿假单胞菌感染风险评估。
根据表3不同严重程度的AECOPD患者分离出的病原菌有明显差异的。
表3 不同严重程度AECOPD患者分离出的病原菌情况
根据表4可以来评估铜绿假单胞菌感染的风险。
表4 铜绿假单胞菌感染风险评估
还可通过呼吸困难评量表（MMRC）、慢性阻塞性肺疾病评分（CAT）、GOLD A~D分组等，对轻、中、重度COPD，以及无铜绿假单胞菌感染危险因素或伴有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者制定不同的抗菌药物治疗方案。
表5 AECOPD的经验治疗
对于治疗AECOPD选择抗菌药物治疗的给药途经应取决于患者的进食能力和抗菌药物的PK/PD特性，应首选口服治疗。例如左氧氟沙星片（0.5 g），绝对生物利用度约为99%，口服吸收迅速完全。
注射剂和口服剂具有生物等效性，注射给药后的血浆药物浓度变化的时间曲线与口服同样剂量的片剂后的时间曲线相似，口服和注射给药途径可以相互替代。其他的环丙沙星、莫西沙星也均有口服制剂，对于重症或不能口服的可先用静脉给药，病情好转可改为口服序贯治疗。如果能口服为何还要挨针。
在AECOPD药物选择时容易被忽略的问题——抗菌谱不能有效覆盖和禁忌症用药。
由于心血管疾病是COPD常见和重要的合并症，因此在药物选择时非抗感染专业科室比较容易忽略的是药物菌谱不能覆盖的问题，如一些科室治疗同时伴有支气管扩张合并感染的老年患者时，这些患者有的经常使用抗菌药物，此时经验性治疗时通常应选择覆盖铜绿假单胞菌的抗菌药物，而选择莫西沙星并不能有效覆盖铜绿假单胞菌。
另一方面易忽略的是不良反应问题，老年患者使用莫西沙星注射液本身就更容易发生药物相关的QT间期延长。如患者存在电解质紊乱，未纠正的低钾血症患者、有临床意义的心动过缓患者、心力衰竭伴左心室射血分数下降患者、既往发生过有症状的心率失常患者，这些可都是莫西沙星的禁忌症呦~
治疗AECOPD伴有铜绿假单胞菌的药物有哪呢？
表6 AECOPD伴铜绿假单胞菌感染治疗药物方案
药学知识小拓展：
需注意环丙沙星不同于左氧氟沙星或莫西沙星，属于传统喹诺酮类药物，半衰期短，毒性呈有浓度依赖性，因此仍需分次给药。 哌拉西林/他唑巴坦时间依赖性抗菌药物，其PK/PD参数为药物浓度高于MIC的时间（%T＞MIC，注MIC：最小抑制浓度,表示抗生素的抗菌活性），一般以%T＞MIC在40%~60%范围抗菌疗效最佳。临床常用q12 h的给药频次是不合适的。哌拉西林/他唑巴坦清除半衰期0.7~1.2/0.7，对于严重感染或为达最佳杀菌效果，需要缩短给药间隔或延长静脉滴注时间来提高临床疗效。
再看一下2019年CHINER的耐药数据。
图3 2019年CHINER耐药数据
众所周知铜绿假单胞菌具有易定植、易变异和多耐药的特点，也常存在适应性耐药，宿主环境刺激调节基因改变耐药基因的表达，从而导致细菌在宿主体内的耐药性和体外药敏试验检测不一致，临床使用体外敏感的药物也难于有效，导致临床治疗困难。因此还需多观察患者的临床症状，呼吸困难改善和脓痰的减少，则提示治疗有效。
药敏提示敏感但不一定临床有效。
虽然阿米卡星和庆大霉素等氨基糖苷类药物的药敏结果提示敏感，但由于这类药的组织浓度远低于血药浓度，治疗铜绿假单胞菌引起的下呼吸道感染时不能单用，仅作为联合用药之一。
A：虽然AECOPD的患者在接受抗菌药物治疗或机械通气时呼吸道中念珠菌检出率高，但基本为定植菌，痰液中分离的念珠菌不能作为应用抗真菌治疗的依据。
A：流感病毒除外，不推荐经验性抗病毒药物治疗。40%~50%AECOPD合并上呼吸道病毒感染中更常见的是鼻病毒属，但目前试用于鼻病毒属感染的药物至今未能证实有效，而且不良反应明显，因此不推荐使用。流感病毒导致的AECOPD相对较少，但对疑似流感病毒诱发的AECOPD患者可给予抗流感病毒药物治疗。
Q：当亚胺培南或美罗培南治疗铜绿假单胞菌效果不好时选用头孢他啶/阿维巴坦是否合适？
A：不一定合适，如果是产碳青霉烯酶KPC-2的铜绿假单胞菌，确实只有阿维巴坦可以解决。但是~~~ 铜绿假单胞菌（PA）耐药机制不单单是产生灭活酶，通过表3的耐药率不难看出哌拉西林与哌拉西林/他唑巴坦，加酶抑制剂的复合制剂与主药耐药率相差并不大，铜绿假单胞菌耐药机制还包括膜通透性下降，主动外排泵耐药多见，膜孔蛋白丢失或表达下降是我国碳青霉烯类的主要耐药机制。
PA产酶在10%左右，这其中主要还是金属酶，即便选择头孢他啶/阿维巴坦对金属酶也是无效的。还有值得强调的是碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌（CRPA）和碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）不同，CRKP对碳青霉烯耐药同时也对大多数头孢类药物耐药，而CRPA对碳青霉烯耐药但有对头孢他啶敏感的。所以不要盲目追求“高精尖”的抗菌药呦。
参考资料：[1] 抗菌药物临床应用指导原则：2015年版/《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组主编.—北京：人民卫生出版社，2015[2] 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识,国际呼吸杂志.2019,39(17):1281-1296 [3] GlobaL Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD):Global Strategy for the Diagnosis,Management and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.(2017REPORT ).http:/ /www.gold copd.org[4] 热病——桑福德抗微生物治疗指南：新译第48版/（美）戴维·吉尔伯特（David N.Gilbert）等主编；范洪伟主译.—北京:中国协和医科大学出版社，2019.5[5] Ye F, He LX, Cai BQ,et al. Spectrum and antimicrobial resistance of common pathogenic bacteria isolated fr om patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in mainland of China[ J]. Chin Med J( Engl ),2013,126 (12):2207 – 2214.[6] Molyneaux PL, Mallia P, Cox MJ, et al. Outgrowth of the bacterial airway microbiome after rhinovirus exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease [J].Am J Respir Crit Care Med,2013,188(10):1224 - 1231. DOI:10.1164/rccm.201302 - 0341OC.[7] Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections – Summary. Clin Microbiol Infect 2011, 17 (Suppl. 6): 1–24[8] CHINET中国细菌耐药监测结果（三级医院2019年）2020.2.22[9] Ma, X., Cui, J., Wang, J., Chang, Y., Fang, Q., Bai, C., … Chen, L. (2015). Multicentre investigation of pathogenic bacteria and antibiotic resistance genes in Chinese patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Journal of International Medical Research, 699–710. [10] 中华医学会呼吸病学分会感染组.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 [J].中华结核和呼吸杂志. 2014,37(1)
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