乳腺癌病理诊断规范-杨文涛

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项目介绍

2015年10月，国家卫生计生委医院管理研究所正式启动了全国范围内的肿瘤病理规范化诊断培训工作，旨在规范病理诊断，培养我国各级医疗机构病理专业人才，提升各级病理人员专业技术水平，从而提高医疗质量并更好地为患者服务。

项目培训初期从肿瘤病理总论、淋巴瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌5个方面进行，由国家卫生计生委医院管理研究所统一抽调专家分赴各地进行现场培训，网络培训部分则授权委托华夏病理网负责实施。

演讲者：

复旦大学附属肿瘤医院，杨文涛

文字整理者：

复旦大学附属闵行医院病理科，李国霞

视频链接：

http://news.ipathology.cn/train/play/W0QQidZ15

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大家好！今天我跟大家汇报的是，肿瘤病理规范化诊断项目中乳腺癌的病理诊断规范。

第一部分首先讲标本的取材规范。

常见的乳腺病理标本类型很多，主要包括粗针穿刺活检标本、真空辅助活检标本、乳腺区段或象限切除标本、保乳标本、乳腺切除术标本（包括常见的乳腺单纯切除术和改良根治术标本）。另外，还有一些局部晚期病人采取新辅助化疗后手术切除的标本。现在前哨淋巴结活检，在我们日常工作中开展得越来越广泛了。 

先强调一下病理申请单的填写。在病理申请单中，除了患者身份资料这些是必须严格填写的内容之外，乳腺的标本信息，包括标本的左、右侧、具体肿块所在的方位、到底是多灶多中心的病变还是双侧病变，这些信息都非常重要。另外，我们也希望临床能够提供给我们相关的重要病史，包括既往得过的一些非常重要的肿瘤病史。我们来举个例子，看一下照片当中的这幅图，大家都看到，这是一个很典型的炎性乳癌图像，这个病人有大片的皮肤红肿、乳头凹陷，临床就提供了一个很简单的炎性乳癌病史。但是，在我们显微镜下，这个病人是印戒细胞癌。所以我们又跟临床进行了沟通，询问这个病人以往有没有其他病史。这个病人有胃癌病史没有体现在申请单上，实际上是一个胃癌转移到乳腺，胃癌转移跟原发性乳腺癌的治疗完全是不一样的。所以，对临床来说，病人相关病史的填写，尤其是既往重要的肿瘤病史的填写，非常重要。标本的一些细节，如 有没有钙化、到底是一个良性的钙化、还是恶性的钙化、病变所在的方位，对乳腺病理诊断来说非常重要。

在乳腺癌规范化诊断中，标本处理规范化是最基本的步骤。我们强调及时、充分固定标本，要用4%中性甲醛固定液。对乳腺标本来说，除了标本及时固定非常重要以外，我们希望标本在半个小时之内能浸入中性甲醛固定液，不能超过一个小时。需要把标本切开以后，像图中这样书页状切开，然后再进行充分固定，这点非常重要。现在我们推荐的固定时间是6-72小时。我们看一下右面的这个表格，它提醒我们为什么在乳腺组织中把标本充分切开以后再进行固定非常重要，中性福尔马林的固定液在乳腺标本中渗透速率非常慢，1小时只有1毫米，所以乳腺标本即使隔夜固定，如果不把标本切开，而肿块又位于标本中央，那么这个标本经过8个小时，中性福尔马林才渗透了8毫米，所以将标本充分切开固定非常重要。对乳腺标本规范化处理标准来说，我们需要及时固定标本，而且需要充分的固定。 

我们来看一下固定不佳对乳腺标本后续检测的影响，首先看到，固定不佳的组织有很多的收缩，有很多收缩导致的腔隙。另外，看它的免疫组化，下面这幅图实际上是Her2免疫组化染色，它应该定位在肿瘤细胞的细胞膜上，但是我们看到它却是定位在细胞核，所以Her2整个免疫组化染色的定位完全是不对的。另外，右面两幅是Her2的 FISH检测图像，可以看到FISH信号有明显减弱，而且下面这幅图中有很多空洞，实际上也导致了FISH信号丢失，所以乳腺标本固定不佳，不仅造成组织学形态上的影响，而且对乳腺癌后续免疫组化检测和分子检测都会带来不可逆的影响。 

各种乳腺标本中，我们先来谈一下粗针穿刺活检标本。首先也是强调需要及时、充分固定标本。临床医生包括病人，往往都急需拿到粗针穿刺活检标本的病理检测结果。即使这样，还是要强调，粗针穿刺活检标本需要至少固定6小时。固定不足，既可能导致病理检查结果假阴性，又可能对后续其他病理检测导致不可逆的影响。我们强调，要把临床上认为是钙化和非钙化的组织分开取材和包埋，所有送检组织都必须取材制成切片。一般建议在同一个包埋框中放的穿刺组织不要超过五条，建议至少切3个层面。在复旦大学附属肿瘤医院病理科，每个粗针穿刺活检蜡块一般是切六个层面。 

开展乳腺粗针穿刺活检，病理科必须跟临床进行以下沟通：经粗针穿刺活检诊断为导管原位癌的病例，有20%可能会在手术切除标本中升级为浸润性癌。另外还有一些乳腺粗针穿刺活检，病理检查可能没有诊断为恶性，比如 不典型增生、乳头状瘤、小叶瘤变、各种硬化性乳腺病变、黏液性囊肿样病变。虽然没有诊断为恶性，仍需要推荐临床完整的切除病灶以做最后评估，因为上述病变可能存在一定异质性，需要对整个病变进行完整评估，最后给一个完整的病理诊断。乳腺粗针穿刺活检标本，因为取材量的局限性，可以采取一些不确定的病理诊断名称，比如：可疑、不确定、恶性潜能不确定等术语。 

乳腺病理标本类型中，还有真空辅助活检标本。很多单位用的真空辅助活检系统是麦默通系统，所以麦默通系统是大家比较熟悉的真空辅助活检标本系统。这里要着重强调，无论是乳腺粗针穿刺活检标本还是真空辅助活检标本，都不宜进行术中冰冻检查。其原因，不仅仅是因为冰冻切片本身会增加诊断困难和风险，

而且，粗针穿刺活检或者真空辅助标本，本身标本量就非常有限，经冰冻切片检查，除了会损耗掉一些组织，还可能对冰冻后的组织形态以及后续病理检测带来一些影响。 

乳腺区段或者象限切除标本，是我们平时工作中经常碰到的标本。这里要强调两点。第一，经常会有临床因为是钙化灶把标本送到病理科进行检查。这时病理取材检查最好有影像学钙化的片子做对照。一方面能保证病理取材的准确性，另一方面，有时候病理取材时看到的钙化灶不一定是真正影像学上的钙化灶，所以还是需要与影像学片子进行对照，能帮助病理取材医生更好的取到临床怀疑的钙化病灶。第二，对于乳腺区段或象限切除标本，要同样强调，必须做到多个切面的书页状切开，保证标本充分固定。 

这里，要特别强调导管原位癌的取材问题。在我们日常病理诊断工作中，导管原位癌基本上表现为两种模式。第一种模式是肿块模式，第二种模式则肿块不明显，病灶表现为颗粒状区域，缺乏完整的肿块。针对这两种乳腺导管原位癌的不同表现模式，我们采用的方式：第一种肿块模式，我们需要把肿块完全取材；如果是第二种模式，病变表现为颗粒状的区域，我们希望将影像学上怀疑的病变与病理取材时见到的颗粒状病变区域对照，临床怀疑的病变范围也必须要全部取材。对导管原位癌进行非常充分的取材，最重要的原因是因为导管原位癌和浸润性癌在临床治疗原则上是完全不同的。如果没有进行病理取材的标本中，有浸润癌遗漏，会对病人的后续治疗策略造成非常大的影响。所以对于乳腺导管原位癌的取材，我们非常强调充分取材。

保乳切除标本，在我们日常诊断工作中碰到的几率越来越大。对于保乳切除标本，首先需要病理科跟临床沟通：外科医生把标本送到病理科的时候，需要明确标示标本的方位。通常临床医生会带上各种不同的线来标注上、下、内、外、表面和基底，标明标本的方位。我们建议对保乳标本的切缘涂上染料，这个染料可以是各种不同颜色的染料，也可以是同一种颜色的染料。对于保乳切除标本，同样需要进行书页状充分切开，不仅仅要关注肿瘤本身，还要关注每一个切面是否有肿瘤以及肿瘤距各切缘的距离。 

保乳标本的取材，主要有两种方法。

第一种方法：垂直切缘取材。这里可以清楚看到标本被涂上了6种不同的颜色。取材的时候，垂直于各切缘进行取材，然后在镜下判断。这种垂直切缘取材的方式，能够非常准确的报告给临床各切缘距肿瘤的最近距离，有其优点：比如 准确的报告给临床肿瘤距切缘1mm或2mm，非常精确。它的缺点：如果肿瘤距切缘比较近，那么病理取材的工作量会比较大。 

这里显示的是复旦大学附属肿瘤医院病理科现在用的六种不同颜色的染料。因为往往是在术中冰冻进行切缘报告，对染料有两点要求。第一，要求这种染料染色比较快，能够很快变干；第二，染料在各种溶液中不会掉色，比如 制片过程中后续的酒精、二甲苯、福尔马林固定液等，这些染料都不能褪色。我们来看一下，标本送到病理科以后，涂上6种不同的颜色，然后书页状切开，切开以后，要仔细观察每一个切面肿块距各切缘的距离。比如这个标本上，现在看到的肿块距表面皮肤切缘的距离是足够的，距上、下切缘的距离也是非常足够的，肿块距基底切缘的距离，可能比较令人担心，相对较近。当然，还需要看它距内切缘和外切缘的距离。我们需要看每个切面肿块所在的位置以及距各切缘的距离，然后可以跟临床沟通，各切缘有没有令人担心的距肿瘤较近，如果较近，需要临床再补充切取该切缘送检病理。 

这种垂直切缘取材的方法，如果肿块距切缘比较近，术后会带来比较大的工作量。假设这个红色代表上切缘，灰白色代表肿块，这里显示的肿块距红色切缘比较近，需要有很多肿块加上上切缘这样的取材，所以工作量比较大，但可以非常准确的报告给临床最近切缘距肿块的距离。

现在，我们比较公认的阳性切缘的定义，是指在涂了染料的切缘上，能够看到导管原位癌或者浸润性癌。这里我们看到涂了黑色的是某一个切缘，很清楚，浸润性癌直接累及到该切缘，这是非常确认的切缘阳性。再来看这里，有涂了染料的切缘和浸润性癌，浸润性癌距该切缘有一定的距离，我们需要在显微镜下非常准确的测量肿块距切缘的距离，然后报告给临床。按照目前绝大多数指南中的定义，该切缘是阴性的。 

第二种方法：在国内采用更多的是切缘离断取材的方法。这种方法是在标本的6个切缘涂上同一种染料。然后离断每个切缘。离断的距离可能距标本2-3毫米的距离。这种切缘离断取材方法，报告给临床，只能说切缘内观察到肿瘤细胞，但是肿瘤细胞距切缘最近的距离到底是多少，就很难准确的报告出。

现在国内广泛采用的这种切缘离断取材，有一定的局限性。临床标线进行标识以后，很多病理取材医生是在上、下、内、外、表面以及基底切缘上进行选择性的取材。这种选择性的切缘离断取材方法，有它的不足之处。术中冰冻时因为脂肪组织很多，很难制片，除切缘选择性离断取材外，又造成切缘冰冻制片时的二次选择，而且冰冻等候的时间很长。所以，选择性切缘离断取材的冰冻制片，实际上不能很好地反映标本整个切缘的情况。另外，这种切缘离断取材方法也难以满足临床对切缘距肿瘤精确测量的要求。它的优点是工作量相对比较小。因为离断切缘以后，对某个切面的判断，可能较少的几张切片就可以完成了。它的缺点，我们只能知道，在离断的2-3毫米的组织中有肿瘤，但是肿瘤距切缘最近的距离，没有办法告诉临床。我们希望能跟临床进行反复沟通。

术中冰冻切片检查判断保乳标本切缘状态，在我们国内用得非常多。2014年美国乳腺外科学会的年会，曾经进行过一个关于乳腺保乳的一个专场卫星会。在这个专场卫星会上，有1400名相关医务人员进行投票，关于目前在你单位采用什么方法进行保乳标本的术中切缘状态判断。1400名医务人员投票中，只有5%的人使用术中冰冻切片进行切缘状态判断。有接近50%的人投票，在术中不进行任何切缘判断而等待术后全面取材和综合判断。可能有26%的投票跟现在复旦大学附属肿瘤医院病理科做的方法相同，术中切开标本大体判断而不进行冰冻制片。我们需要跟临床进行反复沟通，在术中通过冰冻切片这种方式来进行保乳标本切缘状态判断，是一个不太完善的判断方法。国外很少有单位采用这种方法来进行切缘状态评估。

在我们常规工作中，对于浸润性癌保乳切缘的判断，首先再次强调一下，阳性切缘是指涂了染料的地方有导管原位癌或者是浸润性癌，所以我们非常推荐大家，无论是用一种染料还是用6种不同颜色的染料，要尽可能对保乳标本进行染色。 

另外在病理报告中应尽可能报告各个切缘距肿瘤的距离，尤其是距肿瘤最近的切缘，需要报告给临床一个非常准确的距离测量值。 

最近JCO（Journal of Clinical Oncology，临床肿瘤学杂志）上发表了一篇文章，是关于导管原位癌切缘判断的推荐，有不同的循证医学提示，对于导管原位癌，肿块距切缘2毫米可能是一个相对比较放心的安全切缘距离。 

下面我们说一下占了绝大部分标本的乳腺切除术标本，其中包括单纯切除，也包括乳腺改良根治术标本。 同样着重强调，一定要把标本进行书页状充分切开，然后进行固定。充分切开以后固定，非常重要。尤其是这些大的乳腺标本，如果不充分切开，标本的固定效果相对较差。另外，同样需要强调的是，对带有淋巴结的乳腺切除标本，如 改良根治术标本，如果是规范的腋窝淋巴结清扫标本，至少需要找到10枚淋巴结。 当然这需要有几个前提。第一，临床送检的标本本身是规范的腋窝清扫标本。第二，如果该病人做过新辅助治疗，有可能，腋窝淋巴结有可能发生萎缩和纤维化，但是也应该尽可能找到更多的淋巴结。这里再三强调，对乳腺标本进行书页状切开以后再进行充分固定。 

再来介绍一下前哨淋巴结活检中需要注意的内容。前哨淋巴结活检现在在我们日常工作中开展的越来越多，也有逐步替代腋窝淋巴结清扫的趋势。如果在前哨淋巴结中看到肿瘤细胞，不代表都是淋巴结阳性。其中又分成两大类，一类是孤立肿瘤细胞（ITC，isolated tumor cell）。ITC的定义是淋巴结内的转移灶小于0.2毫米，或者单张淋巴结切片中不超过200个肿瘤细胞。虽然在前哨淋巴结中看到孤立性肿瘤细胞，但是属于淋巴结阴性，所以应归为pN0，但是后面加一个i ，缩写为pN0（i ），提示临床该病人淋巴结有孤立性肿瘤细胞。而微转移和宏转移都算淋巴结阳性。所以需要确认清扫淋巴结中癌转移的这三种情况（孤立肿瘤细胞、微转移和宏转移）。 

我们来看孤立性肿瘤细胞（ITC），在这个淋巴结的被膜中看到有一个很小的癌灶，肿瘤细胞范围小于0.2mm，所以虽然在淋巴结中看到了肿瘤细胞，但是属于pN0，我们给它一个特别备注i ，写为pN0（i ）。另外，这里要强调一下，经常有医生会问，如果在淋巴结的被膜、被膜的脉管中看到肿瘤细胞，这算不算淋巴结转移。首先我们评估一下癌灶大小，如果大小在0.2毫米以下，应该为孤立肿瘤细胞（ITC）；如果大小在0.2毫米以上，无论是在被膜还是被膜的脉管中，我们都算它淋巴结转移。 

再看这是微转移，大小在 0.2-2毫米之间。宏转移，我们经常在肉眼大体表现上就有可能看到明显淋巴结转移灶。 

关于前哨淋巴结术中评估，现在有些争议。有很多不同的淋巴结术中评估方法，如 细胞印片、冰冻切片方法，都各有其优缺点。国际上有些单位现在已经不再进行术中前哨淋巴结评估了。 

关于前哨淋巴结术后的石蜡切片，以前一直推荐术后进行连续切片，作为前哨淋巴结病理诊断的金标准。但是，连续切片也存在很多问题，如 切几个面、每个切面之间相隔多少距离等等，都没有统一的意见。 欧洲乳腺癌普查工作组，曾经对164家单位进行调查，发现这164家单位用了123种不同的连续切片方法，所以虽然长期以来推荐大家对前哨淋巴结进行术后连续切片，但是缺乏一个共同的连续切片方案。

这里仍旧需要强调，特别是在我们国内，很多病理科需要改进，对前哨淋巴结，需要把淋巴结每隔两毫米切成薄而小的组织块，然后再放到包买框中进行制片。因为大家知道微转移是0. 2-2毫米，宏转移是大于2毫米，把淋巴结切成两毫米的小块能够防止我们遗漏微小病变。

关于连续切片，现在国际上越来越多的单位已经取消了连续切片。取消的原因，大家可以关注一下著名的 美国肿瘤外科医师学会研究组（ACOSOG）Z0011临床试验研究，这个临床试验研究结果的出台，国外很多病理科已经不再进行术中前哨淋巴结状态评估了，而且有很多单位取消了术后的连续切片。大家可以关注一下Z0011临床试验研究，它对前哨淋巴结的病理评估带来了很大改变。 

最后，我们讲一下乳腺癌新辅助治疗以后的标本。乳腺的新辅助化疗，长期以来用于局部晚期的乳腺癌，我们可以通过新辅助化疗，把一个不能手术的乳腺癌变成可手术的乳腺癌，把一个不能保乳的乳腺癌变成可以保乳的乳腺癌。我们国内的乳腺病理专家和临床医生曾经在2015年共同合作，颁布了乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识，发表在中华病理学杂志2015年第四期上。如果大家感兴趣，可以查看这个专家共识里的具体内容，里面包括乳腺标本的取材、乳腺标本的评估、规范化的病理诊断报告等，相关的内容比较详细，大家可以参考。                  

对于新辅助化疗以后的标本取材，非常重要的是需要确定取材区域，也就是瘤床的识别。如果不能准确的识别瘤床，有可能病理取到的并不是肿块原来所在的位置，给临床pCR（病理完全缓解）的病理报告结果，实际上可能是因为我们没有取到关键的病变部位。所以，对于新辅助化疗以后的乳腺标本，标准取材非常重要。

新辅助化疗以后的病理形态改变。新辅助化疗以后病理形态的改变，可以发生在肿瘤细胞、非肿瘤性的乳腺组织、乳腺间质以及腋窝淋巴结。我们分别举例看一下，可以看到乳腺组织中肿瘤细胞胞浆增多、酸性颗粒状，肿瘤细胞核退变。正常乳腺小叶中，也可以出现新辅助治疗以后的改变，如 基底膜增厚、一些细胞形状奇异。所以即使是正常乳腺小叶，也可以出现新辅助治疗以后的改变。另外，下面两幅图显示新辅助治疗以后乳腺间质的改变，纤维化黏液样背景中淋巴细胞浸润。这幅图象中，除了淋巴细胞浸润以外，还可以看到有多量组织细胞，这些是乳腺间质对新辅助治疗以后的改变。腋窝淋巴结也可以表现出新辅助治疗反应。同样是乳腺癌转移阴性的腋窝淋巴结，这个淋巴结中没有看到任何的治疗反应，而另一个淋巴结中看到大量泡沫样组织细胞，虽然后者是一个阴性淋巴结，但是它有新辅助治疗反应，意味着在新辅助治疗之前，它是有癌转移的淋巴结。同样，对于阳性淋巴结，有的没有任何新辅助治疗反应，有的有明显新辅助治疗反应。所以，新辅助治疗以后，我们可以通过对肿瘤细胞的观察，对肿瘤间质的观察，对周围正常乳腺小叶的观察以及对淋巴结的观察，评估新辅助治疗后的病理缓解。其中最重要的是要保证能够真正取到瘤床位置。

关于新辅助治疗病理缓解的评估体系，目前有几种不同的评估体系，国际上没有共识，没有规定要用哪一种评估体系。WHO推荐了几种常用的评估体系，我们国内用的最多的可能是Miller-Payne分级，国外有很多单位采用RCB评估体系。 

我们国内常用的M-P分级，共分五级。在M-P五级评估中，我们需要对照新辅助化疗之前的粗针穿刺活检标本和新辅助以后的手术切除标本，然后把这个病变分成5个级别（Grade 1-grade5）。 

在2015年中华病理学杂志第四期乳腺癌新辅助化疗后病理诊断专家共识中，推荐给大家一个规范化新辅助化疗模板，基本上是一种选择打勾的模板。当时设计它最重要的原因是希望大家在这个模板上打勾。如果你在这个模板上一个勾都没有打上，这种情况下你碰到的不是一个真正pCR的病人，可能是你根本没有取到瘤床。所以推荐大家用该模板来监控自己是否真正取到了瘤床。另外，这里需要说明一下，目前，新辅助化疗除了用于局部晚期的乳腺癌病人，对于一些特定分子亚型、而肿块大小又处于临界状态的乳腺癌病人，也可以采用新辅助化疗。一些三阴性或者是Her2阳性的乳腺癌病人，可能肿块不是特别大，但是临床也用了新辅助化疗。所以以后我们碰到的新辅助化疗标本会越来越多，规范化评估新辅助治疗反应显得非常重要。

第二部分讲病理报告内容及其规范。 

在病理报告内容中，最后给大家一个规范化的病理报告格式，提醒大家必须包括与临床诊治相关、患者治疗和预后相关的所有内容。其中，大家比较容易遗漏的是乳腺癌的组织学分级。经常有报告会遗漏掉组织学分级。另外，有没有脉管侵犯等，这些是乳腺癌病理报告中比较容易忽略的内容。而组织学分级和有没有脉管侵犯是评估浸润性乳腺癌危险度非常重要的因素之一。 

有几点需要强调，首先是关于肿瘤大小。我们反复强调，如果标本中既有浸润性癌又有导管原位癌成分，需要报告给临床乳腺癌的大小。最重要的是浸润癌的大小，这是临床对浸润性癌进行分期的重要依据之一。如果碰到的标本是一个导管原位癌伴有微浸润，伴有多灶微浸润时，多灶微浸润不能进行累加，要根据其中最大病灶的最大径来判断它是否仍旧属于微浸润范畴。对于多灶性肿瘤、多中心性肿瘤，需要分别给临床进行注明。这里我们简单介绍一下多灶性乳腺癌。多灶性乳腺癌非常重要，因为如果病理报告不是非常准确，会影响到临床的分期。AJCC（American Joint Committee on Cancer，美国癌症联合委员会）中对多灶性乳腺癌的定义，它往往起源于相同的导管系统。一般来说是位于同一个象限的肿块，相距小于5厘米。但是AJCC中也界定了两个肿块之间相距至少要在5毫米以上。比如这里看到有3个肿块，肉眼上看上去肿块是互相分开的，那么这到底是一个肿瘤不规则的不同切面，还是真正的3个病灶，我们需要对这3个肿块之间肉眼看上去正常的组织做非常充分的取材。如果非常充分取材后，我们看到的不是正常乳腺组织或者脂肪组织，而是肿瘤组织，意味着这是同一个病灶，测量肿瘤要以整个病灶的大小作为分期的依据。如果取材很充分，肿块之间确实是正常乳腺组织或者脂肪组织，这3个肿块应该是不同的病灶，肿瘤分期要依据其中最大病灶的最大径。所以这里着重强调，应该非常准确地判断多灶性乳腺癌，因为它决定临床分期以及后续可能导致的治疗上的差异。 

关于乳腺癌组织学分型。我们推荐大家综合采用2003版和2012版WTO中的分型，因为这两版WTO的分型都有各自的问题，我们可以结合这两版WTO进行一个组织学分型。

关于组织学分级。再次跟大家强调，我们是根据腺管的结构、细胞核多形性和核分裂像计数这三大原则来进行分级，我们把乳腺癌分成1级、2级和3级。其中着重强调核分裂像的计数问题。我们要计数核分裂像，首先要知道自己用的显微镜是什么型号，然后通过显微镜来计算视野直径。视野直径是视野数和物镜倍数的比值，而视野数，可以在目镜的放大倍数后面看到（有一个数值）。这个数值除以高倍视野（40倍），就会得到视野直径数值。有个表格提供给大家，在WHO书上也有。根据我们得到的视野直径数值，可以看到核分裂像1分、2分、3分分别对应一个数值，是核分裂像的准确计数值。所以，大家用不同的显微镜，对应的核分裂像计数标准不一样，大家一定要了解自己的显微镜对应的核分裂像计数原则。

导管原位癌非常重要，要报告给临床其组织学分级，包括它有没有坏死。我们在导管原位癌病理报告中可能容易忽视。这些分级有没有坏死，包括导管原位癌。如果是保乳标本，它的切缘状态等这些都会跟临床后续要不要进行放疗有一定相关性，所以推荐大家对导管原位癌规范化报告，包括它的组织学分级，包括有没有存在坏死和它的切缘状态情况。 

这里要强调浸润性癌中脉管侵犯的评估标准。下面列出是CAP （College of American Pathologists，美国病理学家协会）推荐的关于脉管侵犯的评估标准，实际上也是多年以前Rosen教授推荐的标准。一般来说，我们尽可能评估肿瘤周围的脉管侵犯，它往往位于肿瘤周围1毫米以内。以下有用的经验可供我们参考：真正的脉管侵犯，它的脉管轮廓和肿瘤细胞的轮廓往往不匹配。而浸润性癌，收缩腔隙中的癌巢跟它周围腔隙的形状往往是匹配的。脉管腔隙，我们应该看到有衬覆的内皮细胞。淋巴管常常跟血管伴行。在日常诊断工作中，经常出现以下情况。第一，我们最希望判断的是在肿瘤周围的脉管，其中的脉管侵犯最可靠。而在肿瘤内部，经常会有很多收缩导致的一些腔隙，这些不是脉管侵犯，而是收缩导致的假象，所以我们尽可能在肿瘤周围去判断脉管侵犯。而且，第二，需要强调的是，在乳腺癌中，90%以上的脉管侵犯都是淋巴管侵犯，所以要特别注意。实际上我们碰到的绝大部分都应该是淋巴管侵犯。 

关于乳腺癌的ER（雌激素）、PR（孕激素）检测，大家可以参考2015年第四期中华病理学杂志上关于乳腺癌雌激素、孕激素受体免疫组织化学检测指南。该指南对ER、PR检测中相关问题进行了非常详尽的阐述。 

这里强调几点。

1、ER、PR规范化病理报告。我们需要报告ER、PR阳性百分比及阳性强度。举个例子，如 ER/PR（90%，强）、（10%，中等）、（20%，弱）等。希望大家既要报告阳性百分比，又要报告阳性强度。

2、为了提高不同单位之间的可重复性，我们不需要报的特别精确，如53%、64%等，可按照每10%作为一个递增进行报告，如 10%、20%、30%、40%等。 

3、要强调阳性对照。每次检测ER、PR，要尽可能放上外部阳性对照。对于ER、PR，正常乳腺组织可作为一个非常理想的自身对照。我们希望在检测ER、PR时，能看到弱、中等或非常强三种不同程度的阳性表达，这样才能保证标本中无论是弱、中等、强的阳性，都能够检测到。如果在日常工作中看到正常小叶的染色都非常强，且强度没有差异，我们需要调整一下ER、PR阳性对照。

另外，要注意以下情况。

1、首先需要强调：关于ER阴性而PR阳性的检测结果。临床也非常清楚，ER阴性时PR为阳性的情况是非常罕见的。因为ER位于PR的上游，所以这种情况非常罕见。因此一旦要报告ER阴性而PR阳性的病例，需要对ER、PR进行重新检测，以保证其检测的准确性。ER阴性而PR阳性的比例，一般来说不应该超过所有检测病例的5%，在很多文献中都差不多在3%左右。

 2、需要强调：ER、PR免疫组化检测结果和病理形态的相符程度。如常见的小管癌、浸润性筛状癌、经典型浸润性小叶癌、黏液癌等组织学分级为I级浸润性乳腺癌，一般来说其ER、PR是阳性的。当病理诊断为上述组织学类型，但其ER、PR却是阴性时，需要核查该病理诊断以及ER、PR的检测结果。另外，有一些乳腺癌的ER、PR应该是阴性的，如大汗腺癌、髓样癌、化生性癌、分泌性癌等，其ER一般是阴性的。所以当我们诊断为这些组织学类型的乳腺癌，其ER却是阳性时，需要核查免疫组化结果的准确性，核查其组织学类型是否正确。 

关于Her2检测，可以参照2014版中国乳腺癌Her2检测指南，发表在2014年第四期中华病理学杂志上。大家都很熟悉，乳腺癌的Her2，免疫组化结果分成0、1 、2 、3 。Her2检测结果为2 的病例，需要进一步行原位杂交检测。2015年又发布过乳腺癌Her2检测指南颁布1年以后的回顾。所以虽然有各种各样的指南，但是指南也有一个不断完善和不断更新过程。大家可以关注各种杂志上指南的更新。 

关于ki-67的检测，现在还是推荐对所有的乳腺浸润性癌都进行ki67检测。 

推荐大家按照每10%作为递增来报告，如ki-67 20%、30%等。临床可能最关注ki-67指数在10%-30%的这部分病人的状况。大家不需要太紧张，很多沟通中大家提到的14%临界值问题，临床上已经不采用。2011年St.Gallen共识中曾经给过该推荐。但在2013年-2015年再没有出现过ki67指数14%这样一个临界值。临床医生也知道，在我们ki67免疫组化检测和判读过程中都存在一些问题需要完善，所以他们对病人后续治疗的决策也不会仅仅依赖于ki67。但是对我们病理医生来说，在ki67的检测和评估中确实需要更多、更好的指南给我们参考以便能够更好地评估ki67。 

总结：在肿瘤病理规范化诊断项目培训教材中，有一个关于乳腺癌病理诊断报告书的推荐格式，其中包括肉眼所见、包括前面强调过的病理诊断中的要点、包括ER、PR、Her2和ki67免疫组化检测报告。如果Her2免疫组化检测结果为2 ，我们需要再进行原位杂交（FISH）检测，这时要报告原位杂交情况。最后报告给临床乳腺癌的病理分期。

谢谢大家。