2019年美国血液学年会——多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）在不断涌现的蛋白酶体抑制剂（PIs），免疫调节剂（IMiDs），CD38/SLAMF7单克隆抗体和CAR-T疗法的支持下呈现迭代式快速发展，目前已形成较为成熟的治疗框架，骨髓瘤得到初步控制。

一线治疗

ALCYONE研究（Abstract 859）对比Daratumumab联合VMP（Bortezomib，Melphalan和Predisone）和VMP方案治疗NDMM患者的临床三期研究。1:1入组706例患者（D-VMP：350；VMP：356），中位随访16.5个月时的首要终点PFS的HR为0.5（P<0.001）。

本次数据为中位随访40.08个月的数据，两组的PFS分别为36.4个月和19.3个月（HR，0.42；95%CI为0.34-0.51；P<0.0001），预估36个月OS分别为78%和68%（HR，0.60；P=0.0003）。

D-VMP方案相比VMP治疗初发骨髓瘤患者具有明显临床获益。

在新药和检测技术不断发展的今天，探索一个最优治疗策略势在必行。

Daratumumab联合Carfilzomib，Lenalidomide和地塞米松（Dara-KRd）作为诱导方案，自体移植后根据MRD情况选择合适的巩固疗法治疗NDMM患者（Abstract 860）。

这是一个小样本临床研究，入组69例患者，38例完成诱导而22例完成移植后的评估。中位年龄61岁，19%为ISS-3，29%为高危染色体异常。

患者接受4个周期的Dara-KRd作为诱导方案（Daratumumab：16mg/kg IV，D1/8/15/22；Carfilzomib：56mg/m2 IV on D1/8/15；Lenalidomide：25mg PO，D1-21；Dex:40mgPO/IV/D1/8/15/22），而后进行自体移植，根据MRD情况（ClonoSEQ，NGS-MRD；developed by adaptive biotechnologies，Seattle，WA）分别选择0个，4个和8个周期的Dara-KRd巩固。研究首要终点为MRD（10^-5）。

所有患者在第二诱导疗程后均获治疗反应，92%获得VGPR及以上的治疗反应，91%获得移植后CR/sCR。在诱导后，移植后和移植后最佳反应状态时的MRD（10^-5）转阴率分别为34%，70%和80%；MRD（10^-6）的比率分别为28%，45%和65%。尽管研究目前随访时间较短，但已经可以看到超强方案联合检测技术分层治疗NDMM的优势，也许成为未来NDMM治疗的方向之一。

另外一个探索最优方案是Carfilzomib联合Rd和Daratumumab四联方案，治疗NDMM患者的一项Simon二部法的临床二期研究（Abstract 862）。VRd作为一线治疗8个周期后，MRD转阴率大约为25%。目前的四联方案已入组29例NDMM患者，中位年龄59岁，中位治疗6个周期。目前的数据显示，15/18（83%）在四联方案后（未移植）的MRD转阴，支持三期ADVANCE开展。

Griffin研究公布最新数据（Abstract 691），这是一个临床二期研究，对比Daratumumab联合Lenalidomide，bortezomib和地塞米松（D-RVd）对比RVd治疗初发适合移植的NDMM患者。

1：1入组207例患者（D-RVd：104；RVd=103），患者接受4个周期的诱导方案后ASCT，2个周期巩固疗法并且用R±D维持24个月。研究支持Dara作为一线方案的优势，数据参考如下。

CASSIOPEIACompanion研究（Abstract 692）评估基线和随访期PET-CT联合MRD作为预后的预测价值，以及评估Dara联合常规方案治疗适合移植的NDMM（TE NDMM）的疗效。

研究第一部分，1085例TE-NDMM患者随机D-VTd或VTd，骨髓MRD（8色MFC）联合PET-CT作为共同评价指标。

首要终点为PFS，对比（MRD阴性，PET-CT阴性）vs.未达双阴组。268例（D-VTd，137；VTd，131）有可评估的基线PET，184例（D-VTd，101；VTd，83）有巩固治疗后的PET结果。

基线时，20.1%患者PET阴性。184例有巩固治疗后有PET数据，64.1%获得CR，12个月和18个月的PFS率在PET阴性和阳性患者中分别为100%vs. 92.5%；100% vs. 87.5%。102例巩固后双阴性患者，两组比例分别为66.7% vs. 47.5%。

研究认为，1）PET-CT具有预后预测价值，2）D-VTd相比VTd带来更多的双阴性患者，也必然带来更好的生存获益。

GEM-Claridex研究（Abstract 694）是一项临床三期研究，对比Clarythromycin联合Rd方案对比Rd方案治疗不适合移植的NDMM患者。Clarythromycin具有提高激素的药理活性（曲线下面积增大），免疫调节效应和直接杀肿瘤作用，在前期的临床研究中与Rd有协调作用。1：1入组288例患者（C-Rd，144；Rd，144），中位年龄76岁，中位随访16个月。

C-Rd组相比Rd组，CR率更高（20.1%vs. 11.2%，P=0.037），VGPR（52.8% vs. 37.1%，P=0.007）。然而，PFS方面无明显差异，中位PFS分别为23个月（C-Rd）和未达到（Rd）。研究发现尽管增加一个药物在反应上获益更大，但却不能转化为PFS获益，其主要原因在于中位76岁的老年患者不能耐受三联药物的毒性反应，导致死亡率增高。

Lyra研究（Abstract 863）探讨Daratumumab联合CTX，Bortezomib和地塞米松（Dar-CyBorD）作为诱导方案后给予Daratumumab作为维持，入组101例患者（NDMM=87），中位年龄63岁，IgG型57%，NDMM和RRMM分别接受6个和8个周期的治疗，39例NDMM和1例RRMM接受自体移植。

NDMM组：诱导后ORR为87%，64%≥VGPR，12%≥CR；维持期末分别为97%, 82% and 51%（接受移植）和83%, 70% and 30%（未接受移植）。中位随访约2年，NDMM组的2年PFS为89%（移植）和72%（未移植），2年OS未90%。Dara作为维持治疗显示了临床优势。

难治复发骨髓瘤的治疗进展

CC-93269是由Celgene开发的一款针对BCMA-CD3的双靶点特异性抗体，首次公布治疗晚期多发性骨髓瘤的临床数据（Abstract143），至2019年5月24日，19例患者接受治疗，中位年龄64岁，中位疾病诊断至今的时间为6.2年。

接受既往6线治疗失败，包括自体移植（73.7%），异基因造血干细胞（10.5%），lenalidomide（100%），pomalidomide（84.2%），bortezomib（100%），carfilzomib（84.2%），Daratumumab（94.7%）。CC-93269的剂量从0.15到10mg，中位治疗14.6周。

其中>6mg组的患者中ORR为83.3%甚至有33.3%的患者获得CR以以上的深度治疗反应，毒性可耐受。具体数据参考下表。

CC-93269在非常晚期的阶段仍有良好的治疗效果，是很值得期待的一款双抗药物。

Selinexor是最新获批的骨髓瘤的治疗一类新药，在一项联合Pomalidomide和地塞米松的临床I/II期研究中（Abstract 141），入组48例难治复发骨髓瘤患者，中位年龄64岁，接受前述治疗4轮失败，其中83%的患者接受过自体干细胞移植。

临床I期剂量爬坡研究中，8个DLTs，常见的不良事件为血细胞减少和消化道症状。

48例患者中有44例进行疗效评估，在未接受过Pomalidomide治疗过的患者中，ORR为58%，中位PFS为12.2月，对IMiDs难治的患者（N=13）中，ORR为31%且中位PFS为4.2个月。

对于晚期MM患者，此临床I/II增加了全口服新方案的可能。

Bellini是一项全球多中心三期临床研究（Abstract 142），对比Venetoclax vs. 安慰剂，联合Vd方案治疗RRMM。先前的readout是治疗组相比安慰剂组有更好的治疗反应和PFS，但OS更差。本次公布的是亚组分析数据，拟阐述哪些患者具有生存获益？

Bellini研究2：1入组291例患者（Ven，194；Pbo，97），ITT人群的结果显示，Ven相比安慰剂组，PFS的HR为0.59（降低41%的疾病进展风险）但OS则为1.47（增加死亡风险）。在根据细胞遗传学和分子学再分类之后，t（11；14）和BCL2过表达患者中，使用Ven联合方案可以增加OS获益。

Venetoclax联合Daratumumab和地塞米松±Bortezomib治疗RRMM的临床I/II期研究（Abstract 925）第一次公布结果，48例患者入组。

第一部分24例患者接受VenDd治疗，第二部分24例接受VenDVd治疗，两组的ORR分别未92%和88%，未发现新的安全性信号。

药物靶点方面，抗CD-38当克隆抗体Daratumumab成为MM最近几年的热点药物，武田制药开发的皮下TAK-079公布最新数据（Abstract 140），31例RRMM患者接受TAK-079治疗，分为4个不同剂量组，整体ORR为43%。

除了IgG1型的TAK-079，武田制药针对CD38的单抗还有IgG4型抗体（TAK-053）和抗体欧联药物（TAK-169）。

CAR-T治疗多发性骨髓瘤进展

BCMA作为骨髓瘤的治疗靶点已被反复验证，存在的问题包括长期疗效和安全性数据，减少复发延长有效时间，优化规范性生产并大幅降低成本。

J&J与南京传奇共同开发的BCMA-CAR-T（JNJ-4528或LCAR-B38M）报道CARTITUDE-1研究结果（Abstract 577），在美国开展的Ib期临床研究，共入组25例RRMM患者，中位年龄61岁，接受中位5轮前期治疗失败，88%患者对PI，IMiD和anti-CD38均失败，中位治疗CAR-T细胞数为0.73x10⁶CAR 细胞/kg。

常见AE包括CRS（88%，其中绝大部分为1-2级，发生1例5级）和血细胞减少。CRS大约发生在输注后中位7天（持续4天），91%和27%发生CRS患者使用Tocilizumab和激素处理。3例患者出现神经毒性（1级=2，3级=1）。

21例患者进行疗效评价，ORR为91%其中包括4例sCR，2例CR，7例VGPR和6例PR。在15例有治疗后骨髓样本的患者中，10例获得10^-5水平的MRD阴性，2例10^-4水平的MRD阴性。CARTITUDE-1研究与在中国开展的LEGEND-2研究结果基本一致。

与此同时，LEGEND-2研究报道了LCAR-B38M治疗RRMM的长期随访数据（Abstract 579），57例患者接受治疗。CR为74%（42例），其中39例患者获得MRD阴性，疗效与肿瘤细胞基线BCMA的表达水平无关。常见AE包括发热（91%），CRS（90%）和血细胞减少等。在细胞回输4个月时，71%患者外周血中无法检出LCAR-B38M。

BCMA-CAR-T治疗MM复发的主要原因之一是CAR-T细胞在体内的持久性。为提高CAR-T细胞在体内的生存时间，武汉团队（Abstract 582）开发一种全新的BCMA-CAR-T（CT103A），这是一个由慢病毒作为载体，携带全人scFv的CAR信息，CD8a作为hinger。

在一项早期包含16例RRMM患者的研究中，ORR为100%，最快2周内获得治疗反应。而CR103A的开发假设是其体内长寿性，12/16例患者在最后评估时仍可检出（中位随访195天），其中一例患者体内CAR-T已存在超过314天。

为提高疗效，一项来自苏州和南京的CAR-T研究评估CD19-CAR-T和BCMA-CAR-T依次回输策略，治疗28例RRMM的更新数据（Abstract 578）。所有28例患者均为PI和IMiD治疗失败晚期MM患者，ORR为92.6%，其中PR及以上为88.9%（CR或sCR为40.7%，VGPR为29.6%），中位PFS为8个月，OS为16个月。文章提出，如何延长体内CAR-T细胞的寿命值得进一步探索。

双靶点方面，来自中国武汉的（Abstract 930）报道，BCMA-CD38双CAR-T治疗难治RRMM，16例患者接受治疗，中位随访36周，14（87.5%）获得ORR其中8例sCR，2例VGPR，4例PR。14例患者获骨髓MRD，最长sCR持续51周，5/8例sCR患者保持治疗反应，中位PFS未达到。FCM和q-PCR检测患者体内CAR-T细胞数量，获得sCR患者的细胞高峰期在输注后的第二周，比其他患者出现的更早。