原创 药明康德 药明康德 2022-08-01 07:30 发表于美国
说起胶原蛋白，或许人们最先想到的是超市货架上琳琅满目的胶原蛋白保健品，事实上I型胶原蛋白是人体内含量最为丰富的蛋白质之一，广泛存在于骨骼、肌腱和皮肤组织中。关于胶原蛋白补充剂在改善皮肤和关节健康中的作用仍旧充满争议，现在，科学家发现比起作为功效不明的保健品，胶原蛋白可能有一个更大的用处：抗击癌症。最近发表在Cancer Cell的一篇研究发现癌细胞通过产生特异性结构的胶原蛋白，保护其免于机体免疫反应的伤害，而靶向破坏这种特定结构的胶原蛋白可以减少癌细胞增殖、提高免疫治疗的效力。
胶原蛋白作为细胞外基质的一部分，一般情况下它由两条α1链和一条α2链组装形成三螺旋蛋白结构。然而，在研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现这些癌细胞仅表达了编码α1链的基因（COL1a1），而相比之下胶原蛋白的“生产大户”成纤维细胞则可以同时表达这两种基因。进一步的分析发现，癌细胞通过表观遗传调控手段，使编码α2链的基因（COL1a2）发生超甲基化来实现基因沉默，以此产生由三个α1链组成的癌症特异性胶原蛋白“同源三聚体”结构。
为探明这一特殊的蛋白结构对于癌细胞生存和增殖的意义，研究人员构建了COL1a1特异性敲除的胰腺癌小鼠模型，这种小鼠体内癌细胞的COL1a1基因处于沉默状态，故而癌细胞无法产生具有α1同源三聚体结构的胶原蛋白。这种癌症特异性α1同源三聚体结构的缺失显著减少了癌细胞增殖并引发了癌症微生物组的重编程。这些变化削弱了肿瘤免疫抑制作用，并伴随着T细胞浸润增加以及癌细胞数量的减少。不仅如此，COL1a1敲除小鼠对于抗PD-1疗法的应答明显增强，这些发现提示，由三个α1链组成的胶原蛋白同源三聚体结构对于维持癌细胞增殖和免疫抑制作用至关重要，靶向破坏这种“同源三聚体”结构胶原蛋白可以显著提升免疫疗法的抗癌效力。
为什么破坏癌症细胞胶原蛋白的结构就能有如此威力？研究者发现癌症微生物组便是其中的关键一环。在本研究中，研究人员发现尽管α1三聚体结构的缺失可以减弱肿瘤微环境的免疫抑制作用、增加T细胞水平，但如果使用抗生素来破坏肿瘤微生物组的结构则可以完全逆转这些变化，这表明癌症特异性的胶原蛋白通过影响肿瘤微生物组的重编程来促进癌症进展。这些发现为细胞外基质如何直接影响肿瘤微生物组提供了早期研究证据，同时也帮助研究者了解癌细胞是如何针对免疫系统或免疫治疗产生适应性免疫抵抗。
此外，研究者通过进一步的研究阐明了这些现象背后的分子机制：癌症特异性胶原蛋白的缺失增加了趋化因子CXCL16的水平以吸引T细胞植入肿瘤微环境中，同时降低了吸引骨髓来源抑制性细胞的CXCL5表达。这些变化重塑了肿瘤微环境的免疫格局，打破了肿瘤免疫抑制状态，让后续的免疫治疗得以大展身手。α1同源三聚体结构型胶原蛋白的缺失也增加了细胞外基质中正常结构胶原蛋白的数量，正如Kalluri的实验室的前期工作所示，这些正常结构胶原蛋白对于肿瘤进展起着抑制作用[2]。不仅如此，本研究还发现了整合素α3（integrinα3）与同源三聚体结构型胶原蛋白在促进癌症进展过程中的协同作用，具有α1三聚体结构的胶原蛋白分子通过与细胞表面的整合素α3蛋白相结合来发挥对下游信号通路的调控作用，利用siRNA抑制整合素α3的表达后观察到肿瘤组织中T细胞浸润增加、胰腺癌小鼠的生存期延长。这些结果表明靶向整合素α3和α1同源三聚体结构型胶原蛋白之间的相互作用对于遏制胰腺癌进展、改善肿瘤免疫疗法中T细胞抑制状况有着巨大的治疗潜力。
综上所述，本研究为了解癌症免疫抑制提供了新的切入点。α1同源三聚体结构是癌细胞中的促癌特征，其通过改变了炎症因子相关信号通路和肿瘤微生物组继而重塑了肿瘤微环境的免疫特征，增强对免疫治疗的应答。虽然这篇研究仅针对胰腺癌进行了探究，但本文的通讯作者Raghu Kalluri博士指出，这种同源三聚体的胶原蛋白结构也在其他类型的癌症中出现，包括肺癌和结肠癌，表明该蛋白结构背后的潜在促癌机制对于癌症治疗或许具有广泛的意义。
“健康人体中没有其他细胞可以制造这种独特结构的胶原蛋白，因此针对该蛋白开发高度特异性的疗法具有巨大的治疗潜力，可以改善患者对肿瘤治疗的反应，”Kalluri博士在新闻稿中表示，“从许多方面来说，这既是一项基础性研究，也是基础科学如何揭示未来可能会使患者受益的重大发现的一个典型例子。”
参考资料：
[1] Chen, Yang et al. “Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer.” Cancer cell, S1535-6108(22)00275-6. 13 Jul. 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.06.011
[2] Chen, Yang et al. “Type I collagen deletion in αSMA+ myofibroblasts augments immune suppression and accelerates progression of pancreatic cancer.” Cancer cell vol. 39,4 (2021): 548-565.e6. doi:10.1016/j.ccell.2021.02.007
[3] Cancer cells make unique form of collagen, protecting them from immune response， Retrieved July 27th, 2022, from https://www.mdanderson.org/newsroom/cancer-cells-make-unique-collagen-protect-themselves.h00-159541323.html
[4] Beyond skin supplements: Collagen could be the next target for cancer therapies, Retrieved July 27th, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/research/beyond-skin-supplements-collagen-could-be-next-target-cancer-therapies
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