银屑病关节炎的治疗

引言 — 银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)的治疗涉及多种干预方法，包括用于治疗其他类型炎症性关节炎[尤其是脊柱关节炎和类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)]患者的许多药物，以及其他用于治疗银屑病皮肤表现的方法。

虽然许多药物对RA和PsA都有效，但涉及一些生物制剂类型的试验提示，RA和PsA患者也可能对一些药物类型有显著不同的反应。对PsA不同方面的治疗包括协调干预处理疾病的主要部分，包括外周和中轴性关节炎、附着点炎、指/趾炎以及皮肤和指/趾甲受累。(参见“银屑病关节炎的临床表现和诊断”)

本专题将讨论PsA(包括外周和中轴性关节炎、附着点炎和指/趾炎)的治疗。银屑病相关皮肤和指/趾甲受累的治疗，PsA的临床表现与诊断，以及PsA的发病机制参见其他专题。(参见“成人银屑病的治疗”和“甲银屑病”和“银屑病关节炎的临床表现和诊断”和“银屑病关节炎的发病机制”)

处理原则和处理前干预 — 治疗方法包括同时针对肌肉骨骼疾病(包括外周和中轴性关节炎、附着点炎和指/趾炎)以及皮肤和指/趾甲疾病的治疗，目的是控制炎症并预防不适、关节损伤和失能[1,2]。个体患者常常有超过一种类型的肌肉骨骼受累，并常有皮肤受累。治疗PsA的一般原则包括：

●由具有诊治风湿性疾病患者专业知识的临床医生进行早期评估和治疗对患者有益[3,4](参见下文‘预后’)，治疗应由风湿科医生、初级保健医生和其他专科医生(如，皮肤科医生)协同开展。常观察到皮肤与关节病变对各治疗的反应不同，不同的肌肉骨骼表现对各治疗的反应也不同。

●治疗最初通过评估疾病严重性(包括疾病活动程度、损害及对患者各临床方面的影响)来指导，然后首先关注受累最严重的区域(如中轴性或外周关节炎)。由于个体患者有多个方面共同受累(外周关节炎、中轴性炎症、指/趾炎、附着点炎、皮肤和指/趾甲受累)，在考虑最佳治疗时可能还需要注意其他一些问题。启用生物制剂治疗某种临床表现(如，中轴性关节炎或中至重度皮肤病)可能会免除对其他表现进行额外治疗的需求，例如在使用生物制剂前尝试使用传统改变病情的抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD)治疗外周关节炎。

●对于外周和中轴性关节炎应采用达标治疗方法(treat-to-target)，目标是疾病缓解/不活动，或是达到低水平/最小疾病活动度(minimal disease activity, MDA)[5-7]。应与患者共同进行目标选择；低水平/最小疾病活动度的目标可能更适合一些疾病长期存在或有多种共存疾病的患者，对于他们来说达到疾病缓解/不活动可能特别困难。有证据提示，这类方法可改善患者结局并减少疾病进展，因为持续的关节炎症预示着损害进展[8-11]。应用达标治疗方案治疗PsA与一个国际工作组的做法一致，并且这种方案也是该工作组首要推荐的方法；该工作组支持采用这种方案治疗银屑病关节炎患者，以及非银屑病性中轴和外周脊柱关节炎患者[6,7]。

●PsA患者往往有共存疾病(如糖尿病、代谢综合征、脂肪肝、冠状动脉疾病、抑郁症、高尿酸血症)，应识别出这些疾病，因为它们会影响整体健康状况和治疗选择。患者应根据需要转诊接受这些共存疾病的预防和医学治疗。最后这一点特别重要，因为许多患者可能在接受风湿科和皮肤科的治疗，而无初级保健医生的治疗。

●所有患者在使用药物治疗之前应进行的共存疾病筛查和基线检查包括：筛查心血管危险因素(脂质、血压和吸烟)，对体质指数(body mass index, BMI)升高的患者提供减重咨询，以及对肝功能检查(liver function tests, LFTs)结果升高(如，大于正常上限3倍)的患者评估肝脏(如，超声检查)[12]。其他检查应包括：对启用甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)的患者筛查肝炎，以及对可能接受生物制剂的患者筛查潜伏性结核(tuberculosis, TB)。

●患者应根据计划实施的治疗来接种相关疫苗。

非药物治疗 — 除了药物治疗外，下列PsA的非药物治疗方法也很重要：

●锻炼、理疗和技能训练–应安排患者接受理疗(physical therapy, PT)和技能训练(occupational therapy, OT)，鼓励其锻炼，并根据需要转诊接受矫正术，以及进行关节保护的教育。

●减轻体重–肥胖和代谢综合征是PsA患者常见的共存疾病，可能减弱患者对DMARD和/或生物制剂的治疗反应[13]。应告知患者正确的饮食习惯，并在适当情况下将其转至营养师处进行进一步咨询。

●患者教育

·应教育患者其疾病的性质及应激对其病情的影响，并告知随访对该病及其他共存疾病相关心血管风险增加的适当处理很重要。(参见“银屑病关节炎的临床表现和诊断”，关于‘共存疾病’一节和“Comorbid disease in psoriasis”)

·还应指导患者使用其药物及合理使用外用和口服药物，并告知其需要定期用药以及监测疾病活动度和治疗的副作用。

外周关节炎

治疗方法概述 — 外周关节炎的治疗选择基于疾病严重程度和患者对治疗的反应。共存疾病、患者的目标、患者对给药途径和治疗费用的倾向、监管和保险要求也会影响治疗的选择。(参见上文‘处理原则和处理前干预’)

●轻度关节炎–非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID)可有效治疗轻度外周关节炎。(参见下文‘轻度关节炎/NSAID’)

●中至重度关节炎或NSAID效果差–中至重度关节炎患者或初始单用NSAID治疗效果差的患者通常采用传统DMARD治疗，如MTX或来氟米特(leflunomide, LEF)，除非需要生物性DMARD来治疗其他疾病表现(参见下文‘中度至重度关节炎或NSAID效果差’)。阿普斯特对一些轻至中度关节炎患者有益，可用来代替非生物性或生物性DMARD。该药特别是对于想要避免DMARD治疗、输注或注射的患者有用，但仅对部分患者有效。(参见下文‘阿普斯特’)

●就诊时病情严重–在就诊时病情严重(如，多个关节受累、就诊时存在侵蚀性疾病以及功能受限)的患者中，我们建议生物性DMARD(如，TNF抑制剂)作为一线治疗，而不是使用传统的非生物性DMARD。我们更青睐这种方法的原因是生物性DMARD能够限制关节损害并使功能更快速恢复。(参见下文‘严重外周关节炎/不良预后’)

●非生物性DMARD效果差–如果外周关节炎患者接受传统DMARD治疗后效果欠佳，则通常需要使用生物性DMARD(如TNF抑制剂)治疗。对于TNF抑制剂疗效欠佳的患者，可能需要使用另一种不同靶点的生物制剂。这类生物制剂对不同疾病表现的疗效可能各不相同，并可能与TNF抑制剂不同。(参见下文‘非生物性DMARD效果差’)

进行性关节损害更可能出现在起病时发炎关节数量较多的患者中，因此多关节受累患者可能获益于早期使用DMARD。然而，值得注意的是，没有任何一种DMARD被证实可减缓或阻止放射影像学上的损害。因此，这些药物对有基线损害的患者的作用还不确定，但是当难以获得TNF抑制剂时常常需要使用这类药物。

DMARD的选择部分取决于患者是否有活动性或严重的银屑病以及关节炎。银屑病和关节炎严重程度大体一致的患者应考虑使用控制银屑病的药物。研究显示一些药物能改善银屑病的关节和皮肤表现，如MTX、补骨脂素加紫外线A(psoralen plus ultraviolet A, PUVA)光化学疗法、维A酸衍生物和环孢素A[1,2,14-16]。然而，实际上这些药物均未被证实可阻止或减缓关节损害的进展。TNF-α抑制剂也可能对皮肤和关节病变有效。

轻度关节炎/NSAID — 轻度关节炎定义为疾病累及关节小于4个、无放射影像学损伤证据并且不适或功能损害程度非常轻，对于这类患者，我们建议初始治疗使用NSAID(如，萘普生375-500mg，一日2次，或塞来昔布200mg，一日2次)而不是DMARD[1,2]。

我们用于外周关节炎患者的其他NSAID包括：布洛芬(最高达2400mg/d)、双氯芬酸(最高达150mg/d)或酮洛芬(最高达200mg/d)。专家普遍共识认为，NSAID[包括非选择性NSAID(如萘普生)和环氧合酶(cyclooxygenase, COX)-2选择性NSAID(如塞来昔布)]有助于控制PsA的轻度炎症症状，还可减轻脊柱炎的疼痛和僵硬，但来自PsA患者随机试验的相关证据非常有限[1,2,17-19]。虽然人们对NSAID可能加重皮肤银屑病存在一些担忧[14,20]，但是一项关于COX-2选择性抑制剂(未被批准商用)的随机试验显示，两组患者间皮肤受累指数差异无统计学意义[17]。

对比性研究并未发现不同NSAID在疗效方面存在任何差异。因此，NSAID的选择取决于各临床医生对特定药物的熟悉程度、患者对给药频率的偏好以及个体患者的耐受程度。也可给予COX-2选择性抑制剂依托考昔(60mg或90mg，一日1次)，但美国和加拿大没有该药。

使用NSAID的一个困难在于这类药物通常会带来额外的心血管风险，尤其是对于PsA患者，他们中许多人的心血管风险可能本就已经增加。(参见“非选择性非甾体类抗炎药的心血管不良反应”和“选择性COX-2抑制剂的心血管不良反应”)

有多种共存疾病的轻度PsA患者还可以选择阿普斯特，特别是对于不想接受DMARD治疗、输注或注射的患者，但该药仅对部分患者有效。(参见下文‘阿普斯特’)

对于仅有1个或2个关节肿胀(单关节炎或寡关节炎)的患者，我们一般进行关节穿刺和关节内糖皮质激素注射。虽然没有随机试验证实关节内注射的效果，但一项观察性队列研究显示了关节内注射对PsA的疗效[21]。需要关节内注射糖皮质激素的患者应注意要避开银屑病斑块。我们一般避免使用口服糖皮质激素。(参见下文‘糖皮质激素的作用’)

中度至重度关节炎或NSAID效果差

非生物性DMARD和其他药物的选择 — 我们采取下列方法：

●对于NSAID治疗后外周关节炎仍呈活动性(即，持续性关节炎症)的患者，我们建议开始传统(小分子)的DMARD治疗，而不是使用生物制剂。存在外周关节炎的患者如果没有中轴性症状，或是可能存在的中轴性症状(如背痛)经NSAID控制充分，我们会倾向于使用MTX(15-25mg，一周1次)(参见下文‘甲氨蝶呤’)。对于没有侵蚀性关节改变或显著功能受限的轻度以上疾病患者，我们也使用这种方法作为初始治疗。(参见下文‘严重外周关节炎/不良预后’)

●对于开始使用DMARD的患者，我们根据需要启用或继续使用NSAID作为过渡性或辅助性治疗。(参见上文‘轻度关节炎/NSAID’)

●对MTX不耐受、不愿意使用MTX(如，认为该药是“化疗药”)或MTX治疗无效的患者，我们使用LEF(20mg/d)(参见下文‘来氟米特’)。然而，与MTX不同(MTX也对部分患者的银屑病有效)，LEF一般对皮肤病变无效。

●在不能使用MTX或LEF且银屑病并未引起特别问题的PsA患者中，偶尔可使用其他药物。这类药物包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)、抗疟药和硫唑嘌呤。如果患者有使用MTX或LEF的禁忌证(如，拒绝或不能停止饮酒)，我们通常使用SSZ来替代MTX，但可能获益程度较低。(参见下文‘柳氮磺吡啶’)

●阿普斯特对一些关节炎患者有益，可替代非生物性或生物性DMARD。该药对于不想接受DMARD治疗、输注或注射的患者可能有帮助，但仅对部分患者有效。阿普斯特不应用于侵蚀性疾病患者，因为还不确定它能否防止关节损伤。(参见下文‘阿普斯特’)

甲氨蝶呤

MTX的使用和效果 — 应根据耐受情况将MTX迅速增加至15mg口服，一周1次，再根据需要最大增加到25mg，一周1次。接受MTX治疗的患者还应使用叶酸(1mg/d)，以减小不良反应的风险。(参见“甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎中的应用”)

启用MTX治疗前，患者应接受常规实验室检查，包括血液学检查和生化检查，以确认肝功能正常。患者还应接受肝炎状态检测，并行胸片检查。启用DMARD治疗前，应接种任何所需的疫苗。如果可能的话，肥胖和/或2型糖尿病患者应避免使用MTX，因为有这些共存疾病的患者发生肝纤维化的风险增加[22]。(参见下文‘MTX安全性和监测’)

对于每周口服MTX超过17.5mg但疗效欠佳的患者，我们会改为皮下，这种方式可改善药物吸收(在RA中得到证实)，并且患者可以自行用药。也可选择24小时内分次口服给药(早晨、晚上和次日早晨)，这种方式可改善药代动力学和药效动力学(参见“甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎中的应用”，关于‘MTX剂量’一节)。剂量正确的情况下，会在开始治疗后8周内显现疗效。

在使用胃肠外而非口服MTX的患者中，皮下给药途径可能比肌内给药途径更有利，并且对于能自行给药的患者而言更方便。胃肠外MTX的剂量可增至最多达每周25mg，罕见情况下最多达每周30mg。

应为所有在使用MTX的患者补充叶酸。叶酸疗效不满意或耐受不佳的患者可改用亚叶酸，通常是在使用MTX后次日用药。(参见“Major side effects of low-dose methotrexate”, section on ‘Prevention of side effects with folate’和“甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎中的应用”)

MTX是PsA患者最常用的一线DMARD，但支持其对PsA有效的数据有限。尽管缺乏随机试验证实其有效性，但观察性研究及我们的临床经验表明，在临床实践中，MTX可能对部分患者有效[23-25]。专家意见也支持使用MTX作为一线DMARD，包括欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)[18,26]以及银屑病和银屑病关节炎研究和评估小组(Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis, GRAPPA)[19,27]的治疗指南；基于其易于使用、耐受性好且经证实对银屑病有效，我们也倾向于使用MTX。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘甲氨蝶呤’一节)

虽然使用MTX的大多数随机试验和其他研究没有显示出显著获益，但这些试验和研究都有明显的局限性，包括使用了比实践中常规使用剂量更低(有时低得多)的MTX；患者人群的病程非常长，通常超过了10年；受试者数量少；试验持续时间短；其他研究设计不良方面。例如，关于使用MTX的最大型随机对照试验是甲氨蝶呤治疗银屑病关节炎(Methotrexate in Psoriatic Arthritis, MIPA)试验，其未证实MTX优于安慰剂[24]。虽然这项试验没有显示MTX的效果优于安慰剂，但其使用的最大剂量仅为每周15mg口服、关节受累负担较低并且高脱落率可能降低了该试验的效力。依那西普和MTX联用或单药治疗银屑病关节炎试验(亦称SEAM试验；ClinicalTrials.gov识别号：NCT02376790)是一项进行中的随机试验，将提供更多证据来指导治疗选择。尚未证实能预防放射影像学上的关节损伤。

MTX治疗3个月内通常可达到最大疗效。每周使用MTX 25mg治疗6-8周无反应的患者采取更长期治疗也不太可能有效果。另一方面，对于MTX治疗有效的患者停用MTX常会使皮肤和关节病变出现严重发作。因此，我们建议想要停用MTX的患者缓慢逐渐减量。(参见“甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎中的应用”)

MTX安全性和监测 — MTX最严重的潜在副作用包括肝毒性、间质性肺疾病和骨髓抑制。目前尚无关于PsA患者中肝毒性患病率的可用数据。然而，一项纳入71例使用MTX的银屑病患者的研究分析了169例连续活检，发现2型糖尿病和肥胖是进行性纤维化的主要危险因素，即使采用较低剂量的MTX也是如此[22]。对于使用MTX的患者，肝脏活检监测肝毒性的作用尚存争议。一项研究纳入了54例银屑病或PsA患者，这些患者接受MTX治疗的平均时间为6.9年，结果显示仅使用实验室检查即可充分识别出肝毒性[28]。

美国全国性组织针对肝脏活检的作用发表了不同的推荐：

●美国皮肤病学会(American Academy of Dermatology, AAD)和美国国家银屑病基金会并不要求所有使用MTX的患者都进行肝脏活检[29,30]。对于PsA患者并没有具体的指南[31,32]。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘肝毒性和肝活检’一节)

●美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)推荐，仅对有明确酒精摄入史、肝酶持续升高或者有慢性乙型或丙型肝炎病毒感染史的患者进行治疗前肝脏活检，并且根据肝脏检查结果异常情况重复活检[33]。后一项指南起初是专门针对RA患者而制定的，这类患者对MTX的肝脏敏感性可能不同于PsA患者。

虽然在治疗前活检方面我们一般遵循ACR的指南，但是相比于RA患者，我们往往更常对PsA患者重复活检。(参见“长期使用低剂量甲氨蝶呤治疗良性疾病导致的肝毒性”，关于‘有关其他风湿性疾病的指南’一节)

肾功能受损的患者需要谨慎对待。肾小球滤过率(glomerular filtration rates, GFR)严重下降[如，GFR<20mL/min，血清肌酐>3.4mg/dL(300μmoL/L)]的患者不应接受MTX治疗；而肾功能受损不太严重的患者可谨慎使用减量的MTX并接受密切监测。(参见“化疗相关肾毒性及肾功能不全患者的用药剂量调整”，关于‘甲氨蝶呤’一节)

来氟米特 — 对于MTX治疗了3个月(最大剂量至每周25mg，皮下给药)但关节炎症仍持续存在的患者，以及由于不良反应(如肝毒性)而不能耐受MTX的患者，我们使用LEF(20mg/d口服)。也可开具LEF作为一线DMARD治疗银屑病皮肤负担低的患者。此外，在MTX治疗效果不佳的情况下，一些保险公司或监管机构在批准使用生物性DMARD之前，可能会要求先使用LEF。PsA患者的LEF用法用量、不良反应和监测与RA患者一样，将单独详细讨论。我们不会像一些研究中那样[34]使用负荷剂量，因为采用这种方法带来的胃肠道副作用发生率较高。(参见“来氟米特在治疗类风湿关节炎中的应用”和‘监测’)

少量随机试验和观察性研究已显示出PsA患者使用LEF的益处[34-38]。根据我们的经验，LEF对大约40%的患者有效。该药也可改善皮肤病变，但效果可能不及MTX[38]。总共3个月的治疗通常足以确定获益的最大程度。尚未发现该药对放射影像学上关节损害的进展有影响。

一项代表性随机试验纳入190例PsA患者，比较了LEF与安慰剂的效果，结果发现，根据PsA应答标准评分(PsA Response Criteria, PsARC，即PsA活动性的一个指标)，24周时LEF组(100mg/d的负荷剂量，持续3日，之后为20mg/d)患者被判定为治疗有效的比例明显更高(59% vs 30%)[34]。LEF也能有效控制皮肤疾病，体现为银屑病面积及严重程度指数(Psoriasis Area and Severity Index, PASI)评分改善更大(22% vs 2%)。接受LEF治疗的患者更常出现腹泻和血清移氨酶水平升高，这与LEF治疗RA时观察到的情况相同(参见“来氟米特在治疗类风湿关节炎中的应用”)。这项试验没有评估药物对关节损害进展的影响。

阿普斯特 — 对于PsA合并非侵蚀性炎症性关节炎的患者，特别是有多种共存疾病的患者，我们建议使用阿普斯特(30mg一日2次，按10mg/d的速率在6日内逐步上调剂量)，该药为一种新型口服磷酸二酯酶-4抑制剂。在病程早期，阿普斯特也可能有益于存在附着点炎和指/趾炎的患者(参见下文‘附着点炎和指/趾炎’)。考虑到阿普斯特的安全性非常好并且随机试验证实其对银屑病和PsA均有效，该药可能特别适合于有多种共存疾病的PsA患者。它对于不想接受DMARD治疗、输注或注射的患者也有帮助，但仅对部分患者有效。一些患者需要长达4个月的治疗来达到最大疗效。

阿普斯特不应该用于侵蚀性疾病患者，因为还没有在PsA或其他形式炎症性关节炎患者中确立或充分检测过阿普斯特防止关节损害的能力。不需要常规实验室监测，但基线血清肌酐值很重要，因为估计肌酐清除率低于30mL/min的患者应将药物剂量降至30mg一日1次。还需要获得关于阿普斯特的更多经验才能确定其在PsA中的作用。我们一般不联合使用阿普斯特与生物制剂，因为目前缺乏关于这种联合治疗获益与风险的信息，并且治疗成本很高。

在美国、加拿大和欧洲可使用阿普斯特治疗PsA[39]；该药在其他地区的使用也正在审查中。阿普斯特调节固有免疫和适应性免疫所涉及的多种促炎介质和细胞因子[40-42]。目前并不清楚其是否具有改变病情(例如，阻止或减轻关节损害的能力)的特性。阿普斯特也可用于治疗银屑病，其对皮肤病变的有益作用类似于MTX，但尚未直接比较这两种药物。由于其毒性低，皮肤科医生支持使用该药物。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘阿普斯特’一节)

数项随机试验显示了阿普斯特治疗PsA的安全性和有效性，在接受30mg一日2次药物的患者中，约有40%在16周后达到至少20%改善的ACR复合标准(称为ACR20缓解)[42-44]。例如：

●在一项纳入504例活动性PsA患者的Ⅲ期随机试验中，即银屑病关节炎临床疗效长期评估(Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy, PALACE-1)试验，阿普斯特(20mg或30mg，一日2次)在第16周时比安慰剂显著更可能使患者获得ACR20(31%和40% vs 19%)[42]。观察到接受背景传统DMARD(如MTX、LEF和/或SSZ)治疗的患者和未接受DMARD治疗的患者都有获益。少数患者之前使用过生物性DMARD，这些患者中有部分显示出获益，但程度不及生物制剂初治患者。还观察到，相比于安慰剂，阿普斯特带来了具有统计学意义的功能改善[健康评估问卷功能障碍指数(Health Assessment Questionnaire disability index, HAQ-DI)改变为-0.20和-0.25 vs -0.09]。持续使用阿普斯特52周的患者持续存在获益(低剂量和高剂量阿普斯特组实现ACR20的比例分别为55%和63%)，次要结局(包括皮肤银屑病严重程度和身体机能)方面的治疗反应也持续存在[45]。

PALACE-1试验中最常见的不良反应为轻度胃肠道症状，包括腹泻与恶心。也可发生头痛。副作用通常较早出现，具自限性。不足2%的阿普斯特治疗患者出现了体重减轻，被认为与药物相关。未观察到显著的实验室检查改变。52周内的不良事件与24周时相似，但腹泻和恶心通常出现于治疗早期且呈自限性。

●一项随机试验报道了其他信息，证实阿普斯特单药治疗可引起相对快速的临床应答，并且对治疗附着点炎有效；该试验纳入了219例未使用过生物性DMARD的活动性PsA患者，如果其正在接受传统的合成DMARD治疗，则需要停用该药，然后接受阿普斯特(30mg，一日2次)或安慰剂治疗[46]。到第2周时记录到临床获益(实现ACR20的患者比例：16% vs 6%)，在第16周时其获益水平与其他Ⅲ期临床试验相近(与安慰剂组相比为38% vs 20%)，并且获益在为期52周的试验中一直持续存在。到第2周时还记录到附丽病有所改善[Gladman附着点炎指数(Gladman Enthesitis Index, GEI)为-1.1 vs -0.4]，并且到16周时有进一步改善(GEI为-1.5 vs -0.4)，到52周时这种获益仍持续存在[47]。

接受阿普斯特治疗的患者应定期监测体重，因为出现其他方面不能解释的显著体重减轻时可能需要停止治疗[39]。相比于安慰剂，使用阿普斯特治疗也与抑郁报告增加相关[39]。妊娠期用药风险尚不清楚。

严重外周关节炎/不良预后 — 对于已有侵蚀性病变和功能受限的严重疾病患者，我们建议TNF抑制剂作为一线治疗，而不是使用传统非生物性DMARD。其他生物性DMARD(如，苏金单抗或优特克单抗)可替代TNF抑制剂。用于这些患者的方法与用于非生物性DMARD疗效不佳患者的方法相同。(参见下文‘非生物性DMARD效果差’)

我们倾向于使用这种方法，因为根据多项随机试验的结果以及与MTX和其他传统非生物DMARD相比的结果，TNF抑制剂和其他生物制剂能够限制关节损害并使功能更快恢复(参见下文‘非生物性DMARD效果差’和‘TNF抑制剂的应用与疗效’和‘苏金单抗’和‘优特克单抗’和‘MTX的使用和效果’)。2015年的GRAPPA推荐意见也支持这种方法[19]；然而，并非所有专家都赞同这种方法[26]。

非生物性DMARD效果差 — 对于采用传统非生物性DMARD(如MTX)治疗3个月后受累关节数量没有明显减少或者仍有3个以上关节存在压痛和肿胀的患者，我们推荐使用TNF抑制剂而不是相继尝试其他传统DMARD，除非在获得使用生物制剂批准前要求使用另一种传统的合成DMARD(如LEF)。在这种情况下我们优选TNF抑制剂，因为有关这类药物的经验更多并且有更多试验提供获益证据。(参见上文‘非生物性DMARD和其他药物的选择’和‘TNF抑制剂的选择’)

通常情况下，患者需要长达3个月的治疗来达到最大疗效，但有许多患者会更快产生反应，关于这些药物的多项随机试验已阐明了这一点(参见下文‘TNF抑制剂的应用与疗效’)。应个体化评估治疗反应，除了关节炎外还要结合疾病活动的其他方面，如银屑病皮肤受累、指/趾炎和附着点炎，尤其是对于这些方面有中至重度受累的患者。就肌肉骨骼表现而言，最好能实现MDA，但在某些患者中，这些表现可能不是疾病最突出的方面。(参见下文‘其他评估指标’)

我们最初会加用TNF抑制剂，同时继续使用传统DMARD(如MTX)。然而，相较于RA，TNF抑制剂治疗有效的PsA患者一般能够停用MTX，但一个重要的例外是使用英夫利西单抗的患者应继续使用MTX；一些专家还提出，接受阿达木单抗的患者也应继续使用MTX。在可能的情况下，使用英夫利西单抗(可能也包括阿达木单抗)的患者应继续联合使用MTX，以降低随时间推移英夫利西单抗疗效减弱的可能性[48]。来自登记注册的证据尚未显示联合治疗的效果优于TNF抑制剂单药治疗，但对于大多数药物而言，联合治疗的疗效持续时间略微更长，并且在使用英夫利西单抗的患者中最为显著[48]。

接受TNF抑制剂单药治疗的患者出现皮肤和关节持续缓解的情况并不少见，TNF抑制剂治疗PsA外周关节炎的疗效得到了多项关于这类药物的随机试验的支持。(参见下文‘TNF抑制剂的应用与疗效’)

其他细胞因子抑制剂也已被批准用于治疗PsA，例如抗IL-12/23抗体(优特克单抗)和抗IL-17抗体(苏金单抗和艾克司单抗)。这些药物对皮肤病变极其有效，并且对于禁用抗TNF药物的患者(如，有明显心力衰竭或多发性硬化的患者)尤其有帮助。这两种药物可能还对TNF抑制剂治疗无效的患者有益。(参见下文‘初始TNF抑制剂治疗无效的外周关节炎’)

TNF抑制剂的选择 — 所有5种早期的TNF抑制剂(依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、塞妥珠单抗和戈利木单抗)目前在美国、欧盟国家和许多其他国家都可用于治疗PsA患者。这些药物治疗关节炎的效果似乎相当(参见下文‘TNF抑制剂的应用与疗效’)，药物的选择基于患者对给药途径(皮下给药 vs 静脉给药)和用药频率的偏好、监管和支付人的要求与限制，以及患者可能承担的费用。不同药物对皮肤的作用可能有所差异，在与患者的皮肤科医生协同选择药物时应考虑到这一点。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘生物制剂’一节)

TNF抑制剂的应用与疗效 — 5种早期TNF抑制剂及其各自的给药方案如下：

●依那西普–50mg，皮下注射，一周1次。依那西普是与TNF结合的二聚p75 TNF-α受体Fc片段融合蛋白。需要治疗中至重度银屑皮肤病的患者可以在最初3个月的治疗中采用50mg一周2次的初始剂量。

●英夫利西单抗–5mg/kg，在0、2和6周时静脉输注，之后每8周给予5mg/kg。可同时使用或不使用MTX。英夫利西单抗是一种人/鼠嵌合抗TNF-α抗体。

●阿达木单抗–40mg，皮下注射，每2周1次。阿达木单抗是一种人单克隆抗TNF抗体。

●戈利木单抗–50mg，皮下注射，一月1次。戈利木单抗是一种人单克隆抗TNF抗体。

●塞妥珠单抗–初始剂量为400mg(分为2剂200mg皮下注射)，完成初始剂量后2周和4周重复给予该剂量；维持剂量为200mg、隔周1次，但也可以采用400mg、每4周1次。塞妥珠单抗是人源化抗TNF单克隆抗体的聚乙二醇化Fab片段。

开始应用抗TNF药物前需要进行潜伏性TB筛查，有TB证据的患者通常需要接受预防性抗结核治疗(参见“未感染HIV成人潜伏结核感染的治疗”)。如果患者有患多发性硬化的一级亲属，我们会避免对其使用TNF抑制剂。

在涉及数种TNF抑制剂的meta分析中[49]以及将上述所有药物(包括依那西普[50-53]、英夫利西单抗[14,54-58]、阿达木单抗[59-64]、戈利木单抗[65,66]和塞妥珠单抗[67,68])与安慰剂进行对比的多项临床试验中，都已明确证实了TNF抑制剂治疗PsA患者的效果。在一项回顾性分析中，控制多个变量后发现，TNF抑制剂单药治疗优于MTX单药治疗[69]。试验中显示的益处包括：关节炎活动性减弱，3个月内有50%-65%的患者达到ACR20缓解；放射影像学上的疾病进展减少；以及身体机能和健康相关生命质量指标改善。长期随访研究显示，大多数治疗有效的患者能够维持这种获益。接受TNF抑制剂治疗的患者中，附着点炎、指/趾炎和皮肤表现也有所改善。(参见下文‘附着点炎和指/趾炎’)

比治疗关节疾病所需剂量更高的依那西普起始剂量(50mg，一周2次，使用12周，然后一周1次)可能对治疗皮肤表现有益。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘依那西普’一节)

根据数项药物登记及几项其他研究的数据，在纳入的PsA患者中已显示出这些药物产生的获益得以持续[70-75]。例如，丹麦注册研究表明，764例在临床实践中首次接受TNF-α抑制剂治疗的PsA患者中，中位药物疗效持续时间为2.9年。达到ACR50缓解的比例为45%。基线C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)升高与良好的治疗反应及持续治疗相关[73]。

除了改善临床体征和症状之外，这些药物还能减少疾病的放射影像学进展，有试验数据提示这一点。一项纳入5项随机试验共1110例患者的meta分析发现，与安慰剂组相比，在治疗24周时，TNF抑制剂(包括依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗和戈利木单抗)治疗组显示疾病放射影像学进展的PsA患者人数显著更少(15% vs 31%)；尚不确定MTX是否提供额外获益[76]。

初始TNF抑制剂治疗无效的外周关节炎

药物的选择

●1种TNF抑制剂治疗无效–第1种TNF抑制剂治疗效果不佳时，我们改用另一种TNF抑制剂，而不是尝试另一类型的生物制剂(参见上文‘TNF抑制剂的选择’和‘TNF抑制剂的应用与疗效’)。大多数患者在治疗3-4个月后可实现最大获益。

我们倾向于从一种基于抗体的药物(如，英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗或塞妥珠单抗)转换为可溶性TNF受体(依那西普)，反之亦然，但缺乏支持或反驳这种方法的正式证据。例如，对依那西普反应不充分的患者，第2种药物应选择其他4种药物之一，而使用抗TNF抗体的患者应换为依那西普。代替使用另一种TNF抑制剂的方法是使用另一种已显示对该人群有效的生物制剂，如苏金单抗或优特克单抗。

●2种TNF抑制剂治疗无效–对2种不同TNF抑制剂反应都不充分的患者，我们使用IL-17抑制剂(即，苏金单抗或艾克司单抗)或优特克单抗。(参见下文‘苏金单抗’和‘艾克司单抗’和‘优特克单抗’)

苏金单抗可联合或不联合MTX使用，在加用苏金单抗后关节和皮肤病变显著改善的患者中，可尝试将MTX逐渐减量或停药。在临床试验中，苏金单抗治疗PsA的效果可能比优特克单抗更好，但还没有直接比较过这两种药物用于该适应证。

对于苏金单抗治疗效果欠佳的患者，我们建议使用优特克单抗(参见下文‘优特克单抗’)。优特克单抗可联合或不联合MTX使用，在加用优特克单抗后关节和皮肤病变显著改善的患者中，可尝试将MTX逐渐减量或停药。

●多种生物制剂治疗无效–对TNF抑制剂和其他生物制剂(如苏金单抗和优特克单抗)反应都不充分的患者，另一种治疗选择是阿巴西普，这是一种共刺激阻滞剂，可用于治疗PsA。(参见下文‘阿巴西普’)

抗IL-17治疗 — 现有数种抑制IL-17的药物可用于治疗PsA和/或银屑病：

●苏金单抗–苏金单抗是一种抗IL-17A人单克隆抗体，在美国、欧盟国家和许多其他国家可用于治疗PsA和银屑病。在一系列Ⅲ期随机试验中，通过多项指标发现，苏金单抗能有效治疗PsA[77-79]。(参见下文‘苏金单抗’)

●艾克司单抗–在美国、加拿大和欧盟国家，艾克司单抗可用于治疗中至重度斑块型银屑病，这也是一种IL-17A单克隆抗体，已有证据显示其对银屑病和PsA均有效。(参见下文‘艾克司单抗’)

●博达单抗–博达单抗是一种抗IL-17受体抗体，经美国FDA批准用于治疗银屑病，并且已有试验显示其对PsA有效[77-83]。(参见下文‘博达单抗’和“成人银屑病的治疗”，关于‘布罗达单抗’一节)

苏金单抗 — 苏金单抗的给药方式为皮下注射，通常在0、1、2、3和4周时给予负荷剂量150mg，然后每4周给予150mg；对于TNF抑制剂治疗失败的患者或者尽管每4周使用150mg苏金单抗仍继续存在活动性关节炎的患者，可增加至每4周300mg。对于重度银屑病患者，常用剂量为每4周使用300mg。启用苏金单抗时，也可以不给予每周负荷剂量，而是从每4周给予150mg开始治疗。对于同时存在中至重度斑块型银屑病的患者，在0、1、2、3和4周时给予苏金单抗300mg，一周1次，然后每4周给予300mg，但部分患者可能仅需要每剂150mg。患者通常在治疗3-4个月内实现最大缓解。

患者在使用苏金单抗前应筛查潜伏性TB，若结果为阳性则应接受相应的抗TB治疗，但与TNF阻滞剂治疗不同，目前尚无关于苏金单抗治疗的情况下潜伏性TB再激活的数据。(参见“未感染HIV成人潜伏结核感染的治疗”和“Approach to diagnosis of latent tuberculosis infection (tuberculosis screening) in adults”)

不同试验的药物剂量和给药方案有所不同：

●在一项涉及397例活动性PsA患者的多中心Ⅲ期随机试验中，在实现关节和皮肤症状及表现以及身体机能和生活质量的显著改善方面，苏金单抗优于安慰剂[79]。苏金单抗(300mg、150mg或75mg，皮下给药)或安慰剂在最初4周一周给药1次，然后每4周给药1次。相较于安慰剂治疗的患者，苏金单抗(300mg和150mg)治疗的患者在24周时实现ACR20缓解的比例显著更高(54%、51%和29% vs 15%)。到12-16周时的缓解率与24周时相近，52周时疗效得以维持。患者对药物耐受良好，使用该药物或安慰剂治疗的患者中不良事件的类型和发生率都相近。TNF抑制剂治疗效果欠佳的患者对300mg苏金单抗的反应比150mg更好。

●一项纳入606例患者的随机试验显示了临床和放射影像学获益[78]。接受苏金单抗(3剂10mg/kg的负荷剂量，然后皮下给予75mg/剂或150mg/剂)的患者比接受安慰剂的患者在24周时实现ACR20缓解复合临床终点的可能性明显更大(50%和51% vs 17%)。在接受苏金单抗的患者中，达到ACR50和ACR70缓解的比例也明显更高(分别为31%和35% vs 7%以及17%和19% vs 2%)。在52周时缓解得以维持。这项试验还表明，在先前对TNF抑制剂反应不充分的患者中，300mg剂量组比150mg剂量组的缓解率更高(ACR20 46% vs 30%，ACR50 27% vs 19%，ACR70 15% vs 11%)。苏金单抗治疗相比安慰剂也显著减少了放射影像学上的疾病进展，并减少了附着点炎和指/趾炎的发生率。

艾克司单抗 — 艾克司单抗是一种抗IL-17A单克隆抗体，可用于斑块型银屑病患者(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘艾克司单抗’一节)；数项临床试验也显示该药治疗PsA有效[84,85]：

●一项随机试验纳入417例活动性PsA患者，其中大多数都曾使用过传统非生物DMARD，结果显示，艾克司单抗组(最初给予160mg，之后每2周或每4周皮下注射80mg)比安慰剂组更有可能在24周时实现ACR20缓解(62%和58% vs 30%)，并且治疗结果与使用阿达木单抗(每2周皮下注射40mg)相当[84]。与安慰剂相比，艾克司单抗减少了影像学上的疾病进展，并且改善了银屑病皮肤病变。艾克司单抗的不良事件情况与阿达木单抗相似。

●另一项随机试验纳入363例活动性PsA患者，他们使用TNF抑制剂治疗无效、疗效丧失或无法耐受，结果显示，艾克司单抗组(最初给予160mg，之后每2周或每4周皮下注射80mg)比安慰剂组更有可能在24周时实现ACR20缓解(48%和53% vs 20%)[85]。3例使用艾克司单抗的患者发生了严重感染(均发生在每2周给药方案下)。活性药物组中更常获得身体机能改善。研究未评估放射影像学改变。

优特克单抗 — 优特克单抗是一种针对IL-12和IL-23共同的p40亚单位的人单克隆抗体，该抗体能干扰受体与免疫细胞结合。可在市面上购买到该药治疗银屑病和PsA，给药方式为皮下注射(初次和4周后分别给予45mg，然后每12周给予45mg)。同时存在中至重度斑块型银屑病且体重超过100kg(220lbs)的患者使用更高剂量的优特克单抗(初次和4周后分别给予90mg，然后每12周给予90mg)[86,87]。IL-23对触发IL-17的产生很重要，后者在免疫调节和介导关节损伤过程中发挥一定作用。IL-23也能触发IL-22的释放，IL-22在附着点炎的动物模型中与角质形成细胞增生和新骨形成有关[88]。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘优特克单抗’一节)

数项随机试验已证实了优特克单抗治疗PsA的有效性和安全性，这些试验纳入了尽管接受NSAID、传统非生物性DMARD或TNF抑制剂但仍有活动性PsA的患者[89-91]。例如：

●在多中心PSUMMIT 1试验中，615例尽管使用了NSAID或传统DMARD(既往未使用过TNF抑制剂)但仍有活动性PsA的患者被随机分配至优特克单抗治疗组(90mg或45mg)或安慰剂组，给药时间为初始和第4周，之后每12周给药1次；在16周时，对于有压痛及肿胀的关节数未达到至少5%改善的患者，如果之前已接受45mg的优特克单抗则将剂量增至90mg，而如果之前接受的是安慰剂则给予45mg优特克单抗[89]。24周时，接受优特克单抗90mg或45mg的患者达到主要结局(即ACR20)的比例显著高于接受安慰剂的患者(达到ACR20的比例为50%和42% vs 23%)，52周时缓解得以维持。在24周时，接受优特克单抗的患者中有更多人实现临床功能改善且有统计学意义(HAQ-DI至少增加0.3的比例为48%和48% vs 28%)。也观察到银屑病、指/趾炎及附着点炎出现了具有统计学意义的改善。

没有机会性感染(包括TB)、恶性肿瘤或死亡的报道。不足2%的患者停止了活性药物治疗，严重感染(均发生于24周后)包括胆囊炎2例，输卵管炎、丹毒及咽喉脓肿各1例。在该试验的安慰剂阶段，1例接受安慰剂的患者发生了心绞痛，1例接受优特克单抗的患者发生了非致命性脑卒中；在该试验的后期阶段，2例接受优特克单抗的患者发生了心肌梗死。

●另一项与上述试验设计相似的Ⅲ期随机试验(PSUMMIT 2试验)发现，那58%曾接受过TNF抑制剂治疗的试验患者也获益于优特克单抗[91]。这项多中心试验纳入了312例尽管使用过传统非生物性DMARD或抗TNF治疗但仍有活动性PsA的患者，结果显示，优特克单抗组(起始剂量为45mg或90mg，第0周、第4周各使用1次，随后每12周给药1次)在第24周时获得ACR20缓解的可能性显著高于安慰剂组(44% vs 20%)。该药物剂量稳定的患者允许联合使用MTX治疗。第24周时，在曾接受过至少1种TNF抑制剂的亚组患者中，与安慰剂相比，优特克单抗有显著获益(达到ACR20的比例为36% vs 15%)。24周时也观察到功能改善(HAQ-DI改变为-0.25 vs 0.00)。第52周时患者在疾病活动度和功能方面的综合评价指标的获益仍得以维持。

使用优特克单抗治疗60周的患者中有5.2%(287例中的15例)发生了严重不良事件(11.82/100患者年)。这些不良事件包括严重感染，但无TB和死亡病例。

●PSUMMIT 1及PSUMMIT 2试验的联合数据也提示，与安慰剂组相比，从基线到24周时，优特克单抗治疗使得关节损伤的放射影像学进展出现了有统计学意义的降低(改良van der Heijde-Sharp评分增加0.4 vs 1.0)[92]。在第52周时仍保持对疾病进展的抑制。

阿巴西普 — 阿巴西普(CTLA4-Ig)是一种用于治疗RA的选择性T细胞共刺激调节因子，在有限的已发表随机试验中也显示对PsA患者有益。2017年，美国FDA批准阿巴西普用于治疗PsA[93]，并且欧盟也批准了这一适应证。在其他药物治疗失败或有禁忌证的情况下，我们会使用阿巴西普。已发表的报道结果如下：

●一项对比阿巴西普与安慰剂的Ⅲ期随机试验分析了阿巴西普(125mg皮下注射，一周1次)的有效性与安全性，该试验纳入424例活动性PsA伴斑块型银屑病的患者，并且这些患者对至少1种非生物性DMARD反应不充分或不耐受[94]。约60%的患者曾使用过TNF抑制剂；研究允许联合使用非生物性DMARD、低剂量口服糖皮质激素和局部用类固醇。24周时，接受阿巴西普的患者中有更多人实现ACR20缓解(39% vs 22%)，随后在开放性扩展试验期给予患者活性药物治疗。研究观察到无统计学意义的身体机能改善趋势以及仅为轻度的银屑病方面获益，但关节炎的改善在1年内得以维持。治疗组和对照组的不良反应发生率相近。

●在先前一项关于阿巴西普(静脉输注)的Ⅱ期试验中，170例对非生物性DMARD(通常为MTX)、一种生物制剂(通常为TNF抑制剂)或两者反应不充分的患者被随机分至阿巴西普组(3种剂量之一)或安慰剂组；治疗6个月后，阿巴西普组(10mg/kg，静脉给药，最初3次剂量每2周给予，随后每4周给药1次)实现ACR20缓解的比例显著高于安慰剂组(48% vs 19%)[95]。

采用治疗成人RA和幼年特发性关节炎的剂量(10mg/kg)时达到最佳治疗反应。皮肤病变也可见轻度改善，手或足受累关节的MRI表现也有改善。治疗组和安慰剂组的安全性和停药率相近。

托法替尼 — 托法替尼是一种Janus激酶(Janus kinase, JAK)口服抑制剂，数项随机试验已证实了该药治疗PsA的效果，其中既包括对传统合成DMARD反应不充分的患者[96]，也包括对TNF抑制剂治疗反应不充分的患者[97]。在美国，该药可于市面上购买到，用于治疗对MTX或其他DMARD药物反应不充分或不能耐受的PsA患者。正在研究这种治疗在多种不同疾病中的使用。托法替尼通过影响JAK3和JAK1从而抑制对PsA和银屑病很重要的细胞因子通路。已发表的主要试验包括以下：

●一项Ⅲ期随机试验[口服银屑病关节炎试验(Oral Psoriatic Arthritis Trial, OPAL) Broaden试验]纳入422例活动性PsA患者，他们对至少一种传统DMARD反应不充分且未使用过TNF抑制剂，结果表明，加用托法替尼(5mg一日2次和10mg一日2次)或阿达木单抗(40mg皮下注射，每2周1次)治疗3个月后，效果优于安慰剂(达到ACR20的比例分别为50%、61%和52% vs 33%)[96]。在3个月时，身体机能也有所改善(HAQ-DI变化分别为-0.35、-0.40和-0.38 vs -0.18)。经过12个月的随访发现，疗效得以维持，且各活性药物的严重不良反应发生率相近。到第2周时，托法替尼带来(5mg或10mg，一日2次)的获益大于安慰剂(达到ACR20的比例为22%和32% vs 6%)。

●另一项Ⅲ期随机试验(OPAL Beyond试验)纳入395例对TNF抑制剂反应不充分的活动性PsA患者，结果在3个月时，托法替尼(5mg或10mg，一日2次)治疗的获益大于安慰剂(达到ACR20的比例为50%和47% vs 24%)[97]。3个月时，还观察到托法替尼治疗的患者身体机能有更大改善(HAQ-DI变化为-0.39和-0.35 vs -0.14)。在6个月的试验期内，疗效得以维持。托法替尼的不良反应与其他试验在RA或银屑病患者中观察到的类似。

中轴性疾病 — 中轴性疾病(即，累及骶髂关节和脊柱)的治疗选择取决于疾病的严重程度和患者对治疗的反应。轻度症状患者可使用NSAID有效治疗(参见上文‘轻度关节炎/NSAID’)，而中至重度关节炎患者或NSAID单独治疗无效的患者通常采用生物性DMARD(如TNF抑制剂)治疗。

影响治疗选择的因素还包括：银屑病性皮肤和指/趾甲病变以及银屑病外周关节炎、附着点炎和指/趾炎的治疗需求，共存疾病，患者目标和关于给药途径、所需缓解的快慢程度和完全性及治疗费用的倾向，以及监管和保险要求。

纳入强直性脊柱炎患者的试验显示TNF抑制剂对中轴性脊柱关节炎有益[98](参见“成人强直性脊柱炎的评估和治疗”)，该证据及专家意见[18,19,26]均支持使用该药来治疗PsA患者的中轴性疾病。传统非生物性DMARD并未显示能有效控制骶髂关节炎或脊柱关节炎的症状或放射影像学进展。尚无专门针对PsA患者中轴性疾病的研究。

轻度中轴性症状 — 对于有轻度中轴性病变症状(包括不影响功能的炎症性背痛)的患者，我们建议使用抗炎剂量方案的NSAID(如，萘普生375-500mg，一日2次；吲哚美辛100-150mg/d分次给药；塞来昔布200mg，一日2次)。NSAID可减轻脊柱炎的疼痛和僵硬，但支持其用于PsA中轴表现的证据是基于其在强直性脊柱炎患者中显示的益处、专家意见和临床经验[1,2,26,27,98]。(参见“成人强直性脊柱炎的评估和治疗”)

中至重度中轴性疾病 — 对于存在中轴症状且NSAID治疗效果欠佳的患者(如，长期晨僵和剧烈疼痛干扰了功能的患者)，我们推荐采用TNF抑制剂而不是传统非生物性DMARD治疗，因为后者经证实对脊柱炎无效。药物的选择和给药方案与治疗外周关节炎时相同。(参见上文‘TNF抑制剂的选择’和‘TNF抑制剂的应用与疗效’和“成人强直性脊柱炎的评估和治疗”，关于‘TNF-α拮抗剂’一节)

脊柱炎的严重程度通常由Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)来评估(计算器 1)。BASDAI大于4则认为脊柱炎较严重。(参见上文‘非生物性DMARD效果差’)

初始TNF抑制剂治疗效果欠佳的中轴性疾病 — 对于存在中轴性症状且初始TNF抑制剂治疗效果欠佳的患者，我们使用与治疗外周关节炎相同的方法，即改用另一种TNF抑制剂，若反应仍不充分，再换为其他生物制剂(如苏金单抗或优特克单抗)。(参见上文‘初始TNF抑制剂治疗无效的外周关节炎’)。

两项Ⅲ期随机试验(MEASURE 1和2)显示，相比于安慰剂，IL-17阻滞剂苏金单抗对于强直性脊柱炎有明确疗效[99]，这提供了该药对脊柱关节炎有效的证据，但缺乏针对PsA中轴表现的直接证据。支持使用IL-12/23抑制剂优特克单抗治疗脊柱炎患者的数据有限；相关试验一般仅限于强直性脊柱炎患者。(参见“成人强直性脊柱炎的评估和治疗”和“成人强直性脊柱炎的评估和治疗”，关于‘改用另一种TNF拮抗剂’一节)

附着点炎和指/趾炎 — 针对其他临床表现的治疗通常也对附着点炎和指/趾炎有益。

附着点炎 — 对于有附着点炎(通常累及跟腱附着点和足底筋膜)的患者，我们建议采用NSAID进行初始治疗(参见上文‘轻度关节炎/NSAID’)。局部治疗(包括理疗和局部用糖皮质激素)有时有益，但还没有在PsA患者中系统地评估过。

对于NSAID、局部疗法及针对其他表现的治疗不足以控制炎症的患者(尤其是因附着点炎存在功能受限的患者)，我们建议使用生物制剂(如TNF抑制剂)，而不是传统非生物性DMARD。没有证据显示传统DMARD对这种情况有效，在也报道了附着点炎结局的试验中，用于治疗外周关节炎的大多数生物性DMARD也对附着点炎有效[100](参见上文‘TNF抑制剂的应用与疗效’和‘苏金单抗’和‘优特克单抗’)。这种方法与专家意见和我们的临床经验一致[19,26]。

也有证据显示阿普斯特能改善附着点炎，对无其他需要使用生物制剂情况的患者可能有用。(参见上文‘阿普斯特’)

指/趾炎 — 指/趾炎(或者说是整个指/趾的炎症)经NSAID和一些传统DMARD(如，MTX 15-25mg，一周1次)治疗可能有效。如果病情较严重、累及多个指/趾或影响功能，通常需要采用生物性DMARD，这与附着点炎患者一样，因为在有关这些药物的随机试验中报道了指/趾炎改善(次要结局)[101](参见上文‘TNF抑制剂的应用与疗效’和‘苏金单抗’和‘优特克单抗’)。有时会采用糖皮质激素注射治疗，但已用一种系统性方法对其效果进行了检测。

糖皮质激素的作用 — 一般应避免给予PsA患者口服糖皮质激素，因为使用激素会增加发生红皮病或脓疱型银屑病的几率；此外，糖皮质激素似乎会干扰其他药物的作用[14,102]。罕见情况下，对于严重发作且经传统或生物性DMARD治疗无效的患者，可开具口服糖皮质激素治疗。然而，需注意的一点是这些患者需要缓慢逐渐减少糖皮质激素的剂量并进行密切观察，从而避免发生红皮病或脓疱型银屑病。对于需要全身用糖皮质激素(如口服泼尼松)的患者，应使用所需的最低剂量。

不应将糖皮质激素注射到肌腱附着点，因为有肌腱断裂的风险，并且现在还没有支持这种方法效果的数据。同样，一些临床医生会对发生指/趾炎的指/趾注射糖皮质激素，但没有已发表的证实其疗效的数据。

有时会在关节内注射糖皮质激素，在需要这种注射的患者中应注意避开银屑病斑块。

标准治疗无效或不耐受 — 其他治疗方法仅用于常规药物治疗无效或证实对这些药物有毒性反应的PsA患者。这些治疗包括：

●其他传统DMARD，如SSZ、硫唑嘌呤或环孢素(参见下文‘其他传统DMARD’)

●主要用于治疗银屑病皮肤病变的药物，如PUVA和维A酸衍生物(参见下文‘主要用于皮肤病变的药物’)

●可用于其他适应证并正在PsA中进行研究的生物制剂或激酶抑制剂，如博达单抗(IL-17抑制剂)和古塞库单抗(IL-23抑制剂)。(参见下文‘用于其他疾病的生物制剂和激酶抑制剂’)

●支持证据非常有限的其他药物(参见下文‘其他治疗’)

其他传统DMARD

柳氮磺吡啶 — 使用SSZ(逐渐增加至1000mg一日2次)的情况不多，因为有更有效且耐受性更好的药物可以选择，包括MTX、LEF、TNF抑制剂等。一些患者需要3g/d的剂量才可获得治疗效果。在一些辖区，使用生物药物之前可能需要先使用SSZ。启用SSZ前需要确认患者对磺胺类药物不过敏。与RA患者一样，PsA患者在接受SSZ治疗时需要常规监测实验室指标，因为该药可能导致白细胞减少。(参见“柳氮磺吡啶治疗类风湿关节炎的药理学、给药剂量和不良反应”)

现有证据(包括随机试验数据[103-106])提示，该药对关节或皮肤病变仅有非常小的益处，但在这两方面都可见到改善[103,104,107-109]。

SSZ治疗PsA的最大型研究将221例PsA患者随机分配至SSZ组(2g/d)或安慰剂组[108]。通过PsARC识别对药物有反应的患者后发现，相较于安慰剂组，SSZ组出现缓解的患者比例更高(缓解率58% vs 45%)。

不良反应可能是限制SSZ使用的一个因素。在一项研究中，40%的患者在3个月内停用了SSZ[109]。一些发现也提示，控制PsA所需的SSZ剂量可能要高于RA中所用剂量；因此，尽管SSZ对能使用此药的部分患者有效，但很多PsA患者不能耐受SSZ[103,104,108,109]。停止治疗的主要原因是胃肠道副作用。另外，接受SSZ治疗银屑病的患者中有发生药物诱导性狼疮和中毒性表皮坏死松解症的报道[110,111]。

环孢素 — 环孢素是一种市售的传统非生物DMARD，可用于治疗其他疗法无效的银屑病和严重RA。环孢素治疗银屑病和PsA的剂量低于用于器官移植的剂量。大多数患者接受2.5-5mg/(kg·d)的剂量，通常分次给药。起效所需时间为3-4个月。肾毒性是限制其使用的一个因素，需要密切监测肾功能和血压(参见“环孢素和他克莫司的肾毒性”)；因此，环孢素已经基本被其他治疗PsA的更强效、更安全方法所取代。然而，它是治疗银屑病皮肤病变的有效药物。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘全身性钙调磷酸酶抑制剂’一节)

环孢素治疗PsA的疗效证据包括：一项非对照研究提示其能改善关节炎的症状和表现[112]；一项比较环孢素与SSZ和“常规治疗”(NSAID、低剂量泼尼松和镇痛药)的开放性试验显示，相比于其他治疗，使用环孢素仅有非常轻微的益处[113]；一项随机试验纳入了持续使用MTX但效果不佳的患者，发现相较于安慰剂，环孢素治疗使得关节疾病活动性降低且关节损害进展的可能性更小[114]。

硫唑嘌呤 — 硫唑嘌呤是一种市售的治疗RA的传统非生物性DMARD；该药仅偶尔被用来治疗RA，因为有更有效且耐受性更好的药物，并且目前仅有一项关于硫唑嘌呤治疗PsA的随机试验[115]。该试验是一项为期12个月的双盲交叉研究，患者先被随机分配至药物组或安慰剂组治疗6个月。被研究的6例患者中有4例的受累关节数、握力和晨僵显著改善，另外2例可见中等程度的改善。6例患者中有2例的皮肤病变完全清除，其余4例的皮肤病变部分清除。使用安慰剂的患者中未发现皮肤或关节病变的改善。根据我们的临床经验，发现甚至是对于其他药物治疗无效的个体，该药也有效。的确，一项非对照研究纳入了28例在作者所在诊所使用硫唑嘌呤治疗的患者，该药的耐受性良好，并且发现活动性炎症关节有所改善[116]。(参见“Pharmacology and side effects of azathioprine when used in rheumatic diseases”)

主要用于皮肤病变的药物

补骨脂素和紫外线 — 一项非对照病例系列研究发现，PsA患者可获益于PUVA治疗[117]。虽然关节炎有所改善，但这似乎主要出现于银屑病获得了改善的患者中。因此，PUVA主要用于有严重银屑病的患者。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘紫外线’一节)

许多患者接受PUVA和传统DMARD联合治疗。但该方案相关的有效性和副作用尚不清楚。笔者所在的诊所尚未发现PUVA联合硫唑嘌呤、MTX或SSZ治疗导致了任何不寻常的不良事件。一个专家组推荐，广泛光照疗法(尤其是PUVA)后不应进行积极的免疫抑制治疗，因为此情况下恶性黑素瘤和非黑素瘤性皮肤癌的风险升高[27]。目前还不确定生物制剂是否应与PUVA联用；由于担心皮肤恶性肿瘤的风险，我们避免同时使用这两种治疗。

除了使用抗TNF治疗的一般禁忌证外，英国风湿病学会的指南还推荐以下患者谨慎使用这些药物：既往接受过PUVA治疗(>1000焦耳)的患者，因为非黑素瘤性皮肤癌的风险增加；HIV感染者/AIDS患者，因为一般缺乏在这种情况下应用抗TNF治疗的安全性数据；美国心脏协会心功能分级为Ⅲ或Ⅳ级的心力衰竭患者[118]。

维A酸衍生物 — 维A酸衍生物阿维A在PsA中的价值还不确定；我们不使用这类药物专门治疗关节炎，但有时会使用这些药物联合其他药物来治疗银屑病。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘维A酸’一节)

维A酸衍生物大约需要4个月才能起效[119]。其给药剂量为25-100mg/d，每日单次或分次使用。主要副作用包括皮肤和黏膜极度干燥以及高脂血症。临床试验研究过阿维A酯，但该药因毒性而撤出市场。应注意的是，维A酸衍生物可造成骨骼外骨沉积，可导致银屑病患者出现关节疼痛。

用于其他疾病的生物制剂和激酶抑制剂

博达单抗 — 博达单抗与苏金单抗和艾克司单抗类似，是一种抗IL-17药物，已在PsA中进行过研究且有证据支持有效[83]。博达单抗在市面上有售，可用于治疗银屑病，但尚未被美国FDA批准用于PsA。在美国，对于银屑病患者，使用博达单抗时必须参与风险评估和减低策略(risk evaluation and mitigation strategy, REMS)项目，因为在关于银屑病和PsA的临床试验中，担心患者出现自杀意念和自杀死亡。由于存在这种顾虑，至少1家厂商已停止了该药的开发项目。与抗IL-17药物相关的自杀风险总体水平还不清楚。更多的试验将有助于进一步明确该药的有效性和安全性。(参见“成人银屑病的治疗”，关于‘布罗达单抗’一节)

古塞库单抗 — 古塞库单抗是一种市售的银屑病治疗药物，它是以IL-23的p19蛋白(并非IL-12细胞因子的一部分)为靶点的抗IL-23特异性单克隆抗体，目前人们正在研究其治疗PsA。一项Ⅱ期研究的初步报告介绍了古塞库单抗治疗PsA的效果，Ⅲ期试验目前还在进行中[120]。该药对银屑病皮肤病变非常有效。

利妥昔单抗 — 利妥昔单抗的应用已在少量患者中进行了研究，并得出了不同的结果[121,122]。

其他治疗 — 人们已研究了其他药物和治疗方法，观察结果如下：

●秋水仙碱治疗PsA的研究结果并不一致。已报道了两项随机分配患者的对照研究；其中一项研究认为治疗有益，而另一项则认为无益[123,124]。一项系统评价得出结论认为还需要进一步的试验[106]。

●关于鱼油或鱼油联合植物籽油的对照试验尚未表明其对PsA或银屑病有益，尽管观察性研究显示出具有前景的结果以及可测量到前列腺素代谢的改变[125-127]。

●小型观察性研究或病例报告提示多种药物对PsA患者有益，但还需进一步评估。这些治疗包括口服维生素D3、溴隐亭、体外光化学疗法和吗替麦考酚酯[128-131]。

●在3周或4周的治疗方案中在死海沐浴和日光照射的基础上加入浴疗法(泥浴和硫磺浴)能较单独的沐浴和日光照射提供额外的益处，尤其是对于炎症性背痛患者[132,133]。无论是否加入浴疗法，治疗后6个月仍能观察到关节炎和背痛改善[133]。

监测

评估临床治疗情况 — 患者需要定期监测以评估PsA的治疗效果及相关并发症，并根据疗效调整治疗。此外，患者需要定期监测药物不良反应。在启用新药物时，应更密切地监测患者，具体取决于预期的起效时间。在疾病较活跃和治疗发生改变时，我们每3个月监测患者。稳定的患者可每6个月监测一次。根据所使用的药物，可能需要更频繁的实验室监测，有时需要每月监测。

●疾病活动性–应通过关节计数发现疼痛和肿胀的关节来评估疾病活动性。68个或66个(压痛/肿胀)关节计数是理想方法，因为可以相对快速地完成，并且包括了踝关节和足部关节，而这些关节不在28个关节计数中[例如，计算28个关节疾病活动性评分(disease activity score in 28 joints, DAS28)所采用的关节](参见下文‘其他评估指标’)。

除了关节计数，关节周围受累的严重程度可以通过附着点炎累及区域的数量(至少应特别注意每只足的跟腱附着点和足底筋膜以及外上髁，因为有研究显示这些区域最易受累[134])以及指/趾炎累及指/趾的识别和数量来确定。根据我们的经验，综合这些信息通常足以很好地估计关节和关节周疾病的范围及严重程度。还应确定关节疾病、附着点炎和指/趾炎对功能的影响。

复合指标(特别是MDA)有助于评估疾病活动度，并指导达标治疗方法；对于仅有外周关节炎而无中轴性疾病、附着点炎或指/趾炎的患者，可以测定银屑病关节炎疾病活动指数(Disease Activity Index for Psoriatic Arthritis, DAPSA)作为替代。(参见下文‘其他评估指标’)

其他制定用于RA的指标可能提供帮助，例如患者指标数据常规评估3(Routine Assessment of Patient Index Data 3, RAPID3，是RAPID的一种改良版)和DAS28-CRP[DAS28和C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)]，但这些指标仅反映的是外周关节炎，根据它们而判定为反应良好的患者可能仍存在活动性PsA；因此，不能仅凭这些指标作为停止进一步治疗的理论依据。(参见下文‘其他评估指标’)

●影像学检查和关节损伤–在临床实践中，临床受累的外周关节、骶髂关节和脊柱的X线平片被用于评估这些部位病变的程度和进展情况。

●实验室检查–实验室检查主要取决于所用的具体治疗药物。初始评估中应包含急性期指标(如红细胞沉降率和CRP)测定，部分原因是它们具有预后意义。

已有学者建议对PsA患者采取达标治疗法，比如设定治疗目标为达到疾病不活动或MDA，如果未达到目标，则以较短和确定的间隔时间调整治疗。这种策略的益处得到了第1项在PsA患者中检测该方法的随机试验支持，该试验为一项英国的多中心开放性试验，纳入了206例近期发作活动性PsA且之前未接受过DMARD治疗的患者[11]。相比于接受标准治疗的患者，分配至严格控制组的患者(每4周就诊1次，如果未达到MDA标准则按预先设定好的方案加强治疗)明显更可能在48周时实现ACR20缓解(由其主治医生确定；OR 1.91，95%CI 1.03-3.55，达到ACR20的比例为44% vs 18%)。

严格控制组和标准治疗组分别有14%和6%的患者出现严重不良反应。需要进一步研究来确定最佳治疗方案，但这些数据提供了证据进一步支持实现MDA和达标治疗法的益处[135]。然而，需要注意的一点是，该试验中为部分患者安排的联合治疗在美国并不常为PsA患者开具，包括环孢素及MTX联合LEF。

其他评估指标 — 已设计了几种用于PsA患者且经过验证的评估工具，其中包括MDA和DAPSA[6]。制定用于评估RA患者治疗反应的指标也已用于PsA患者[27]。在关于PsA患者的临床试验中使用的RA缓解标准包括：ACR20、ACR50和ACR70(来自ACR)，以及DAS28和EULAR缓解标准。然而，虽然在临床试验中DAS28可明确区分药物治疗组患者和安慰剂组患者，但其可能并不适合PsA患者，因为很多PsA患者有足和远端指/趾间关节(distal interphalangeal, DIP)受累，而这些关节并没有被纳入到DAS28中。(参见“临床试验和临床实践中类风湿关节炎活动度的评估”，关于‘疾病活动度评估的复合指标’一节和“临床试验和临床实践中类风湿关节炎活动度的评估”，关于‘反应标准’一节)

关于已被使用和/或已提出的用于科研以指导药物和生物制剂开发的评估方法详细总结，不在本专题讨论范围内。然而，一篇2004年发表的综述讨论到这个问题，并且强调了需要制定评估疾病活动性以下方面的标准化方法[136]：

●外周关节炎(关节痛、压痛和肿胀)。评估足部以及手和足的DIP关节必不可少，因为PsA患者通常存在这些部位受累。

●关节损害的临床严重程度(包括活动受限、关节强直或关节不稳定)。

●脊柱活动度指标。

●指/趾炎。

●肌腱炎。

●附着点炎。

●皮肤病变。

●功能(失能)。

●乏力。

类风湿关节炎临床试验结局指标(Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials, OMERACT)中关于PsA的模块推荐，以下“核心部分”应被纳入到关于PsA的临床试验和观察性队列研究中：外周关节评估、皮肤评估、患者全面评估、疼痛、身体机能和生活质量。以下方面较为重要但并不强制要求：指/趾炎、附着点炎、指/趾甲评估、脊柱评估、放射影像学、医生全面评估，以及急性期反应物[137]。

已有学者提出使用以下工具来支持PsA的达标治疗方法管理[6,7]：

●MDA–与PsA患者尤其相关的一个结局是MDA状态，在一项观察性队列研究和多项药物试验中均显示达到MDA的患者损害进展减少[138-140]。MDA的正式定义如下：“要达到MDA，患者必须符合以下7项标准中的5项：压痛关节数≤1；肿胀关节数≤1；PASI≤1或受累体表面积≤3%；患者疼痛视觉模拟评分(visual analogue score, VAS)≤15；患者整体疾病活动度VAS≤20；HAQ≤0.5；有压痛的肌腱起止点数目≤1”[5,141]。如果患者符合上述所有7项标准，则可进一步划分为达到极低疾病活动度(very low disease activity, VLDA)。需要进一步研究来确定将这些MDA和VLDA界定标准作为治疗目标的效用。

●DAPSA–PsA疾病活动度的另一种复合指标是DAPSA，该指标仅限于外周关节炎的评估[142-144]。该评分为66个肿胀关节计数、68个压痛关节计数、10cm VAS中的患者总体评估结果(以对应厘米数表示)、10cm VAS中的疼痛评分(以对应厘米数表示)以及CRP(单位mg/dL)的总和。评分所对应的疾病活动情况为：疾病缓解，≤4；疾病活动度低，>4且≤14；疾病活动度中等，>14且≤28；疾病活动度高，>28[142]。

除了用于PsA的MDA和DAPSA指标，最初设计用于RA研究的一些指标也可加入到PsA复合指标中用于疾病活动度和治疗反应的评估，这些复合指标专门为PsA患者治疗效果研究设定 (如PsARC)。一项研究分析了关于依那西普和英夫利西单抗的首项随机对照试验数据，显示所有这些指标在PsA中均表现良好。该研究也显示，CRP在PsA中表现不佳。虽然DAS28的评价效果较好，但是关节计数减少至28个可能会将25%被纳入临床试验的患者排除在外[145]。

根据Ⅲ期随机试验的数据，已制定了评估临床试验结局的简化复合指标，即银屑病关节炎关节活动度指数(Psoriatic Arthritis Joint Activity Index, PsAJAI)[146]。PsAJAI对疗效的评估是基于以下两部分的加权总和：核心指标改善30%(关节计数测量、CRP实验室测定以及医生对疾病活动性的全面评估)，各项指标的加权数为2，而其他指标改善30%(疼痛测量、患者对疾病活动性的全面评估以及HAQ)的加权数为1。

另一个评估PsA临床试验疗效的结局指标是复合银屑病活动指数(Composite Psoriatic Disease Activity Index, CPDAI)，是根据GRAPPA治疗推荐制定的[27,147,148]。GRAPPA所提出的不同等级疾病临床表现被赋予不同分值，最高得分为15分。

银屑病关节炎疾病活动度评分(Psoriatic Arthritis Disease Activity Score, PASDAS)是通过GRAPPA研究制定的，在该研究中患者接受了1年的随访，并记录了治疗上的变化[144]。根据用于制定RA疾病活动度评分的相似统计学模型，建立了包括压痛和肿胀关节、医生和患者总体评分、附着点炎、指/趾炎以及CPR在内的计算公式。该评分需计算，可在电脑上完成。其可提供疾病活动情况和评分，疾病活动水平已得到界定。

X线平片、MRI和超声检查可为治疗反应以及为评估治疗对防止关节破坏或关节强直的作用提供有用信息。目前尚无可推荐的基于这些影像学技术的已验证指标。然而在随机试验中，评估X摄影的Sharp方法及其van der Heijde改良法已得到成功应用[149]。

手术的作用 — 目前关于PsA患者手术率和手术疗效的报道很少。一项纳入440例PsA患者的研究显示，31例(7%)患者接受了肌肉骨骼手术[150]。手术的可能性随病程时间增长而增加。与不需要手术的患者相比，手术患者有更活跃的炎症和放射影像学损害证据。然而，两组患者的生存质量相似。

当PsA导致的损害使得患者活动受限、功能受损时，则进行关节置换手术[151]。一项回顾性研究分析了一组PsA患者接受的手术类型，发现了如下结果[152]：

●寡关节疾病患者通常接受了髋或膝关节手术。

●远端关节疾病患者通常接受了手部手术。

●多关节疾病患者通常接受了多种操作。

目前尚不清楚PsA是否会带来额外风险，尤其是感染风险；该研究报道称71例手术里仅有1例感染[152]。

虽然一项调查研究发现全髋关节置换术的初步结果良好，但似乎会出现过度的骨质增生伴活动度下降[153]。这些患者中小关节的关节成形术结果令人失望，因为关节假体周围显示有纤维组织形成。一般而言，PsA患者不能达到重建手术后所预期的效果[152]。

主要机构的推荐 — 我们的治疗方法基本与几个主要团体的推荐一致，但可能会稍有不同，部分取决于几种药物可以在临床实践中使用的时间。这些推荐包括：

●GRAPPA推荐–这些推荐来自一个由风湿科医生和皮肤科医生组成的国际团体，即GRAPPA，其在2009年和2015年为银屑病和PsA的治疗做出了推荐[19,27,154,155]。

●EULAR治疗推荐–2012年的EULAR指南(有2015更新版)以5个首要原则、10个具体推荐和1个治疗流程为中心内容，治疗流程同样于2015年进行了更新[18,26]。其概括了外周关节炎、中轴性疾病、指/趾炎和附着点炎的具体治疗推荐，以及在治疗方法中共存疾病的考量。

●加拿大风湿病协会和加拿大脊柱关节炎研究联合会–加拿大风湿病协会和加拿大脊柱关节炎研究联合会(Spondyloarthritis Research Consortium Canada, SPARCC)发布了一套修订版治疗推荐，提倡根据患者的临床病史和体格检查发现进行适当治疗[156,157]。这些推荐涉及所有形式的脊柱关节炎，包括PsA。

●中轴和外周脊柱关节炎和银屑病关节炎的国际达标治疗工作组–一个国际工作组根据文献系统评价和专家共识对PsA以及中轴和外周脊柱关节炎患者的达标治疗做出了推荐[6]。这些推荐在2017年进行了更新[7]。

预后 — PsA曾被认为是轻度疾病，临床医生不愿使用DMARD；然而，此后人们清晰地认识到，该病比之前描述的要更为严重[158]。在一个早期疾病患者队列中，发病后2年有47%的患者出现了手和足的放射影像学侵蚀性改变，56%的患者使用了DMARD治疗。在另一项纳入100例PsA患者的前瞻性队列研究中，大多数患者显示受累关节数目增加，并且68%的患者在5年时出现了放射影像学进展[73,159]。(参见“银屑病关节炎的临床表现和诊断”)

疾病早期接受风湿科医生的评估和治疗可能对患者有益[3,4]。一项纳入283例患者的研究显示，相比于症状发生后至少6个月才初次到风湿科就诊的患者，症状发生后6个月内就诊的患者具有更好的放射影像学结局和功能结局[3]。同样，另一项研究发现，PsA诊断后2年内于PsA专科诊所治疗的患者与诊断后超过2年才去这类诊所的患者相比，关节损害进展可能性更小[4]。

已确定了疾病进展的一些临床和遗传危险因素。这些信息有助于前瞻性地确定将从早期积极治疗中获益的患者。严重疾病可能对生存产生不利影响。

进行性关节损害的危险因素 — 一项文献系统评价及共识意见已确定了下列因素可预测外周关节损伤进展的不良预后[27]：

●活动性炎症关节的数目增加

●红细胞沉降率(ESR)或CRP升高

●之前尝试药物治疗失败

●存在关节损害(临床上或放射影像学上的关节损害)

●功能丧失(通过HAQ确定)

●生存质量下降

支持以上发现并且确定了其他预后因素的观察结果如下：

●多关节(而不是寡关节)表现、压痛和肿胀的关节数目较多、积液关节数目较多以及出现的损害能够预示临床和放射影像学损害进展[160-164]。在一个早期关节炎门诊所识别的129例PsA患者中，手或足至少有1处侵蚀性改变的患者比例从基线时的27%增长到了随访2年时的47%[165]。

●曾经大量使用药物(尤其是糖皮质激素)预示着临床损害进展[160,161]。

●ESR较低通常表示患者疾病进展的风险较低[163]。此外，ESR每增加1mm/h，则临床和放射影像学损害的进展风险增加2%[164]。

●研究发现，特定关节的炎症预示着该关节损伤的进展，这支持了积极治疗炎症性关节病变的重要性[166]。

●HLA分型提供了重要的预测信息，但我们在临床实践中并不常规进行这一检测。然而，随着进一步发展，HLA检测可能在提供临床有用的预后信息方面具有更大潜能。单变量分析显示，HLA-B27、HLA-B39或HLA-DQw3阳性的患者发生临床损害进展的风险较高；这些抗原是比临床变量更强的预后因素[167]。存在HLA-DR7似乎具有“保护性”，预示进展可能性较小。最佳的多变量模型发现，HLA-B27(存在HLA-DR7时)和HLA-DQw3(不存在HLA-DR7时)是疾病进展的预测因素。HLA-B39与疾病早期进展相关[167]。当模型中加入了所有HLA抗原时，HLA-B22为保护性因素[168]。

●存在IL-4受体基因变异型提示PsA患者的侵蚀性疾病更严重[169]。

●一项关于PsA患者的横断面研究显示，存在抗环瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)的抗体与多关节炎和侵蚀性关节疾病的患病率增加相关[170]。在一项纳入588例PsA患者的研究中，研究者在7%的患者中检出了抗CCP抗体[171]。目前并不清楚这些抗体是存在于疾病早期并有助于预测病程，还是在疾病晚期出现。

缓解 — 接受治疗的患者中相当一部分人可实现关节压痛和肿胀的完全缓解。例如，在391例患者中，69例(18%)患者实现了缓解，并且近半数患者在未继续使用药物的情况下仍无活动性关节疾病[172]。缓解期平均持续大约2.5年。然而，大部分患者在经历平均2.6年的缓解期后出现了至少一次复发。男性、就诊时疾病较轻和功能障碍较轻的患者均更有可能获得缓解。

并发症发病率和死亡率 — PsA患者的心血管疾病和/或死亡风险可能增加。

●一项研究发现，相比于一般人群，PsA患者发生心肌梗死、心绞痛和高血压的风险显著增加[173]；增加的风险与严重银屑病及其他常规危险因素有关。

●PsA与死亡率增加相关的数据并不一致[174-176]。自20世纪70年代晚期和80年代早期以来，PsA患者的生存率似乎有所提高，这可能与更有效的治疗手段有关[174]。一项研究纳入了1985-2007年间进入一家医疗中心数据库的453例PsA英国患者，发现该队列的死亡风险与英国一般人群相比并没有增加[177]。

学会指南链接 — 部分国家及地区的学会指南和政府指南的链接参见其他专题。(参见“Society guideline links: Psoriatic arthritis in adults”)

患者教育 — UpToDate提供两种类型的患者教育资料：“基础篇”和“高级篇”。基础篇通俗易懂，相当于5-6年级阅读水平(美国)，可以解答关于某种疾病患者可能想了解的4-5个关键问题；基础篇更适合想了解疾病概况且喜欢阅读简短易读资料的患者。高级篇篇幅较长，内容更深入详尽；相当于10-12年级阅读水平(美国)，适合想深入了解并且能接受一些医学术语的患者。

以下是与此专题相关的患者教育资料。我们建议您以打印或电子邮件的方式给予患者。(您也可以通过检索“患者教育”和关键词找到更多相关专题内容。)

●基础篇(参见“患者教育：成人银屑病关节炎(基础篇)”)

●高级篇(参见“Patient education: Psoriatic arthritis (Beyond the Basics)”)

总结与推荐

●银屑病关节炎(PsA)的治疗应在疾病早期开始，需要风湿科医生、初级保健医生和其他专科医生(如，皮肤科医生)协作实施。常观察到皮肤与关节病变对各治疗的反应不同，不同的肌肉骨骼表现对各治疗的反应也不同。治疗最初由疾病严重程度评估(包括疾病活跃程度、损伤情况和对患者各临床方面的影响)结果来指导。关注受累最严重的区域(如中轴性或外周关节炎)应该能帮助指导治疗。(参见上文‘处理原则和处理前干预’)

●对于外周和中轴性关节炎应采用达标治疗方法(treat-to-target)，目标是疾病缓解/不活动或达到低程度/最小疾病活动度(MDA)。患者在用药前应先筛查共存疾病和进行基线检测及相应的疫苗接种。患者应根据需要转诊接受共存疾病(如心血管和肝脏疾病及相关危险因素)的预防和医学处理。(参见上文‘处理原则和处理前干预’)

●除了药物治疗，非药物治疗对PsA也很重要；这些方法包括：理疗和技能训练、锻炼、进行矫正术，以及针对疾病、关节保护、疾病处理和恰当用药进行教育。患者应接受减重和管理心血管危险因素及其他共存疾病的帮助。(参见上文‘非药物治疗’)

●对于轻度外周关节炎(定义为疾病累及关节小于4个、没有放射影像学损伤证据以及极轻度的不适或功能损害)患者，我们建议初始治疗采用非甾体类抗炎药(NSAID；如，萘普生375-500mg一日2次，或塞来昔布200mg一日2次)，而不是开始使用改变病情的抗风湿药(DMARD)(Grade 2C)。NSAID可以帮助控制PsA的轻度炎症性症状，也可能减轻相关脊柱炎的疼痛和僵硬。关于NSAID可能加重皮肤银屑病这一担忧还未得到证实。另一种可能对某些患者有效且更安全的治疗药物是阿普斯特(30mg，一日2次)，尤其是对于有多种共存疾病的患者。(参见上文‘轻度关节炎/NSAID’)

●对于接受NSAID治疗后外周关节炎仍呈活动性的患者，外周关节炎为中至重度但没有侵蚀改变或严重功能受限的患者，以及没有中轴性症状或有这类症状但通过NSAID得到了良好控制的患者，我们建议采用传统(小分子)DMARD，通常为甲氨蝶呤(MTX；15-25mg，一周1次)，而不是使用生物制剂(Grade 2C)。支持使用传统DMARD治疗PsA的随机试验数据有限，但其使用得到以下支持：在其他形式炎症性多关节炎中的获益证据、其对银屑病的疗效、专家意见以及在这类患者中的临床经验。对于开始使用DMARD的患者，我们根据需要启用或继续使用NSAID作为过渡性或辅助性治疗。(参见上文‘非生物性DMARD和其他药物的选择’和‘MTX的使用和效果’)

●可以替代MTX治疗外周关节炎的选择包括：来氟米特(LEF；20mg/d)和柳氮磺吡啶(SSZ)，后者可在不能使用MTX和LEF的患者中尝试使用。然而，与MTX还对一些患者的银屑病有效不同，LEF对皮肤病变的作用不如MTX。替代MTX的另一种药物是阿普斯特，它对于不想接受DMARD治疗、输注或注射的患者可能特别有帮助，但仅对部分患者有效。阿普斯特不应用于侵蚀性疾病患者，因为还没有在PsA或其他形式的炎症性关节炎患者中确立或充分检测过阿普斯特防止关节损伤的能力。(参见上文‘非生物性DMARD和其他药物的选择’和‘来氟米特’和‘阿普斯特’和‘柳氮磺吡啶’)

●对于已有侵蚀性疾病和功能受限的严重疾病患者，我们建议将TNF抑制剂作为一线治疗，而不是使用传统非生物性DMARD(Grade 2B)。这类患者还可以选择其他生物性DMARD(如，苏金单抗或优特克单抗)来替代TNF抑制剂。我们倾向于使用这种方法，因为根据多项随机试验的结果以及与MTX和其他传统非生物DMARD相比的结果，TNF抑制剂和其他生物制剂能够限制关节损害并使功能更快恢复。(参见上文‘严重外周关节炎/不良预后’和‘TNF抑制剂的选择’和‘TNF抑制剂的应用与疗效’)

●对于采用传统非生物性DMARD(如，MTX)治疗3个月后关节计数没有明显改善或仍有3个以上关节存在压痛和肿胀的患者，我们推荐使用TNF抑制剂，而不是相继尝试其他传统DMARD(Grade 1B)。药物的选择基于患者对给药途径(皮下注射 vs 静脉给药)和用药频率的偏好、监管和支付人的要求与限制，以及患者承担的潜在费用。(参见上文‘非生物性DMARD效果差’和‘TNF抑制剂的选择’和‘TNF抑制剂的应用与疗效’)

●对于初始TNF抑制剂治疗效果欠佳的外周关节炎患者，我们使用另一种TNF抑制剂，而不是尝试另一类生物制剂。我们倾向于从一种抗体类药物(如，英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗或塞妥珠单抗)转换为可溶性TNF受体(依那西普)，反之亦然。(参见上文‘药物的选择’)

●对于使用2种不同TNF抑制剂治疗效果均欠佳的外周关节炎患者，我们使用其他生物制剂而不是再换一种TNF抑制剂。我们倾向于使用苏金单抗(皮下注射给药，通常是150mg负荷剂量，在0、1、2、3和4周时给予，之后每4周给予150mg；仍有活动性关节炎的患者可以增加至每4周300mg)。对于苏金单抗治疗效果欠佳的患者，我们使用优特克单抗[皮下注射，初次和4周后分别给予45mg，然后每12周给予45mg；对于同时存在中至重度斑块型银屑病且体重大于100kg(220lbs)的患者，初次和4周后分别给予90mg，之后每12周给予90mg]。这两种药物都可以联合或不联合MTX使用。其他药物治疗失败或有禁忌证的患者也可选择阿巴西普。(参见上文‘药物的选择’和‘苏金单抗’和‘优特克单抗’)

●对于有轻度中轴性疾病症状的患者，包括不影响功能的炎症性背痛患者，我们建议使用抗炎剂量方案的NSAID(如，萘普生375-500mg，一日2次；吲哚美辛100-150mg/d，分次给药；塞来昔布200mg，一日2次)，而不是使用生物制剂(Grade 2B)。(参见上文‘轻度中轴性症状’)

●对于有中轴性症状且NSAID治疗效果欠佳的患者(如，长时间晨僵和剧烈疼痛且干扰到功能的患者)，我们推荐使用TNF抑制剂而不是传统非生物性DMARD，因为后者经证实对治疗脊柱炎无效(Grade 1B)。药物的选择和给药方案与治疗外周关节炎相同。(参见上文‘非生物性DMARD效果差’和‘TNF抑制剂的选择’和‘TNF抑制剂的应用与疗效’)

●对于有中轴性症状且初始TNF抑制剂治疗效果欠佳的患者，我们使用与外周关节炎相同的治疗方法，即改用另一种TNF抑制剂，若反应仍不充分，再换为其他生物制剂(如苏金单抗或优特克单抗)。(参见上文‘初始TNF抑制剂治疗无效的外周关节炎’)

●对于有附着点炎或指/趾炎的患者，用于治疗PsA其他表现的药物通常也对其有效。对于附着点炎引起功能损害且NSAID和局部治疗无效的患者，我们使用生物制剂，最初采用一种TNF抑制剂。对于有指/趾炎且NSAID治疗无效的患者，采用传统DMARD(如MTX 15-25mg，一周1次)有时可能有效，但若传统非生物性DMARD效果也不好，患者应采用生物制剂(如，TNF抑制剂)治疗。(参见上文‘附着点炎和指/趾炎’和‘附着点炎’和‘指/趾炎’)

●应避免对PsA患者使用口服糖皮质激素，如需使用(如，用于治疗严重发作)，应给予所需的最小剂量，因为使用该药可能会增加发生红皮病或脓疱型银屑病的几率；此外，口服糖皮质激素可能会干扰其他药物的作用。然而需注意的是，这些患者需要缓慢逐渐减少糖皮质激素的剂量并密切观察是否出现红皮病或脓疱型银屑病。有时会采用关节内注射糖皮质激素，需要这类注射的患者应注意避开银屑病斑块。(参见上文‘糖皮质激素的作用’)

●PsA可有不同的疾病表现；相当大一部分患者可能出现破坏性和潜在致失能性疾病。预测不良预后的因素包括：较多的活动性炎症关节数量、红细胞沉降率(ESR)或C反应蛋白(CRP)升高、之前药物试验性治疗失败、存在关节损害、功能丧失，以及生活质量下降。(参见上文‘预后’)

●疾病的临床监测内容应包括：评估上下肢关节的关节计数，以及附着点炎和指/趾炎累及区域的数量。在临床实践中，临床受累外周关节、骶髂关节和脊柱的X线平片被用于评估这些部位病变的程度和进展情况。(参见上文‘评估临床治疗情况’)