益生菌与肝病
我国是世界上病毒性肝炎的高发区，乙肝病毒携带者高达1.3亿。虽然一些抗病毒药物在临床得到广泛应用，但是慢性肝炎进展为肝硬化、重型肝炎的势头仍未得到有效地遏制。目前随着人工肝和肝移植技术的不断发展，使得终末期肝病的病死率有所下降，但由于经济、技术等各种条件的限制，慢性肝病总体病死率仍居高不下。慢性肝病的防治仍然是21世纪的重大课题，我们仍然任重道远
大量临床研究显示肝病的发生发展与人体微生态的变化密切相关。其中肠道微生态与肝脏不但在解剖结构上，而且在功能上都有着密切的联系。正常情况下，肝脏可清除来自肠道的包括内毒素、氨、吲哚、酚类、短链脂肪酸、假性神经递质前体等各种毒素，还能清除肠源性细菌、真菌等。一旦肝脏功能受到严重损伤时，肠道微生态可发生显著变化，进而肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢产物大量移位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死。这大大加快了慢性肝炎重型化，肝硬化并发上消化道出血，肝肾综合征以及感染的进程。反之，内毒素血症、胃肠功能不全等又可通过肠道微生态的变化加重肝脏的损伤，形成恶性循环。
1．肝病微生态基础
1.1 肝脏细胞功能与肠道微生态
肝脏是人体最大的腺器官，组成肝脏的细胞主要为肝细胞、库普弗细胞、肝星状细胞、内皮细胞和隐窝细胞等。肝脏功能的发挥依赖于肝脏实质细胞与非实质细胞，并与肠道微生态有密切的关系。肝细胞又称肝实质细胞，占肝脏体积及数量的80%。肝脏的大部功能如合成代谢、解毒、排泌等功能主要由肝细胞完成。正常状态下，经肠道吸收的各种营养物质由肝脏代谢，合成人体所需的白蛋白、糖、脂肪、胆固醇、凝血因子，VitB族等诸多物质，同时将肠道菌群中由腐败菌产生的有害物质代谢为无害物质，或为机体利用，或排出体外。可以这样认为，肠道是肝脏这个生化加工厂的初级原料库，肝脏则通过精细的生化反应，加工着来自肠道的包括由肠道菌群产生的有益的及有毒的全部物质，并使之向有利人体健康的方向转化。
肝脏库普弗细胞能清除包括来自肠道微生态的内毒素、细菌、真菌方面具有极其重要的作用。库普弗细胞功能发挥正常与否与肠道微生态有密切的关系。
悉生动物学研究表明，无菌肝脏库普弗细胞数量较普通大鼠少，如果将无菌大鼠肝脏的库普弗细胞与肝实质细胞放在共同培养系统中，库普弗细胞对内毒素不产生反应。如通过肠道将内毒素或细菌与无菌大鼠接触后，肝脏库普弗细胞数量可上升到正常值水平，且在库普弗细胞与肝实质细胞的共同培养系统中，库普弗细胞可对内毒素产生反应，而且引入外源性大肠埃希菌可明显激活库普弗细胞，并可显著增加库普弗细胞对内毒素的敏感性。
1.2 肝脏血液供应与肠道微生态
肝脏有双重供血系统，血流量为1200－1400ml/min，25%来自肝动脉，75%来自门静脉。门静脉血富含各种自肠道吸收的营养物质，同时也含有来自肠道细菌产生的各种代谢产物乃至肠道细菌。
正常情况下，肠道内的各种抗原物质，包括细菌及其代谢物质，如内毒素等可少量进入门静脉系统，但可在肝脏内灭活、清除。目前认为，微量的内毒素吸收可刺激人体免疫系统，使之处于一种“觉醒”状态。此外，Billiar等研究发现，无菌大鼠肝脏库普弗细胞数量少且对内毒素不产生反应，但当联以大肠埃希菌后，肝脏库普弗细胞数量上升恢复到正常水平，并对内毒素产生反应。因此，肠道菌群对维持正常肝脏巨噬细胞的反应性是非常重要的。
1.3 肝肠循环和肠道微生态
肠肝循环是肝脏结合反应和肠道菌群的脱结合反应相互作用的总和，也是肝脏氧化反应和肠道菌群还原反应相互影响的结果。肝脏发生的生物化学反应是依赖于分子氧，使化合物氧化；肠道菌群则依赖于无氧环境，大部分微生物是以分子而不是氧作为最后的电子受体。因此，化合物成为电子受体并被菌群还原。肝脏有将化合物或其代谢物结合于葡萄糖醛酸和硫酸盐的酶，而肠道菌群有水解这些结合物的酶。从化学角度看，肠道菌群趋向于逆转哺乳动物组织代谢反应。另外胆汁酸、尿素、激素、药物等物质可进行肠肝循环。
2.肝病肠道微生态
肝脏与胃肠道和解剖关系甚为密切，共同组成消化系统整体。在病理状态下，消化系统各器官之间常相互影响，或互为因果。早在100多年前，巴夫洛夫等发现，结扎门静脉后，实验动物可出现发热、肾炎等，认为此与肝脏不能清除来自肠道的毒素有关。肝脏疾病时患者常伴有胃肠道异常症状，如食欲下降、恶心、呕吐等胃肠表现。肝硬化、重型肝炎常可有胃肠道功能异常，易胃肠道感染，出现腹泻，也可便秘，甚至消化道出血等。胃肠道病变又可加剧肝病的病情，造成恶性循环。
2.1胃肠道微生态系统
胃肠道生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池。胃肠道生态系统菌种达500余种，重量约1000g，接近肝脏的重量。据研究，胃内含菌量小于103CFU/ml，主要为需氧革兰阳性链球菌、葡萄球菌、乳酸杆菌及一些酵母菌。近端小肠含菌量在103～104CFU/ml之间，除了主要的链球菌，葡萄球菌和乳酸杆菌，还可分离出韦荣球菌，放线菌，肠杆菌，厌氧菌较少。远端小肠革兰阴性菌数量超过革兰阳性菌，肠杆菌明显增多，类杆菌，双歧杆菌，梭杆菌梭菌达一定水平。含菌量在106～108CFU/ml。大肠含量则明显增多，达1011～1012CFU/g肠内物，以类杆菌，双歧球菌，消化链球菌，真杆菌为主，梭菌，乳酸杆菌，肠杆菌细菌，肠球菌含量较低，小于108CFU/g肠内食物粪便含菌量分类情况则与大肠接近。肠道内毒素含量极高，在小鼠每克肠内容物的内毒素量以微克/毫克计算。90%以上的肠道内毒素由兼性厌氧的革兰阴性杆菌（主要为肠杆菌科细菌）产生。同时胃肠道还含有大量的由细菌产生的酶类物质
胃肠道在消化吸收各种营养物质的同时，可将肠道内细菌及其代谢产物如内毒素等隔离于肠腔。肠道屏障在其中起重要作用，肠道屏障包括：
2.1.1肠道正常菌群，肠道中的专性厌氧菌如双歧杆菌等通过与肠上皮细胞密切接触，占据肠上皮细胞表面的空间位置，构成一层菌膜屏障，抑制肠道内潜在原因菌对肠上细胞的粘附与繁殖。另外，肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌等生理有益菌还具有多种生物拮抗功能，如通过营养争夺、产生各种有机酸降低肠道局部pH、产生具有广谱抗菌作用的物质如防御素、细菌素、过氧化氢、抗菌肽以及亲脂分子等，对肠道内的潜在致病菌起抑制或杀灭作用，它还可以刺激干扰素的产生，促进肠道内SIgA和其它免疫球蛋白分泌，增加肠道局部免疫力等。最近研究认为它还可以抑制毒素和受体相互作用的蛋白从而间接起到抗病原菌定植作用。
2.1.2肠粘液层，主要包括由肠杯状细胞分泌的粘蛋白及由肠淋巴细胞分泌的sIgA组成，肠粘液层一方面分专性厌氧菌提供良好的生态环境，可促进其生长，另一方面，粘液蛋白中结合位点，可与肠上皮细胞上的结合位点竞争，以阻止细菌对肠上皮的结合，使细菌处于粘液层，以利于肠蠕动清除
2.1.3肠上皮细胞层，主要由肠上皮细胞及细胞间紧密连接组成，可阻止肠道细菌及毒素等大分子物质的通过；
2.1.4肠道免疫系统；又称肠道相关淋巴组织(gut associated lymph tissue，GALT)，包括上皮细胞，固有层淋巴细胞，淋巴滤泡，Peyer's patches，肠系膜淋巴结。GALT在防止细菌粘附及细菌移位中起重要作用。由B细胞转化为浆细胞后产生的sIgA被认为是肠道
免疫屏障的一个重要方面，sIgA位于粘液层，可通过与细菌胞壁抗原决定簇结合包裹细菌，抑制细菌对肠上皮细胞的粘附，起免疫排斥作用；
2.1.5肠—肝轴：主要功能在于防止肠道内毒素移位，因为胆盐可与内毒素结合形成去污剂样的难以吸收的复合物，抑制内毒素移位。
2.1.6防御素 是一类肽类抗菌物质，属人体天然免疫的组成部分。肠细胞分泌的防御素包括主要由潘氏细胞产生的α-防御素（HD-5、HD-6），肠上皮细胞产生的β-防御素（hBD-1、hBD-2）及Cathelicidins（LL37/hCAP18）。防御素作用机理在于其独特的结构及阳离子作用，它可与原核细胞膜磷脂中的阴离子结合并插入细胞膜中，形成膜孔，使原核细胞丧失能量及其它离子成分，细胞随之裂解。
2.2肝病时肠道微生态的变化：
肠道微生态在人的一生中处于一种演替状态，在成人阶段，处于一种相对平衡状态。同位素放射性物质，严重疾病，抗生素，制酸剂应用等均可对肠道微生态产生严重影响，导致肠道微生态失衡。肝病状态下，尤其在肝硬化及重型肝炎时，病人消化道症状明显，如恶心、呕吐、胃纳明显下降，相对而言，肠道菌群营养底物不足；肝功能不全，肝脏合成功能下降，血浆中的白蛋白急聚下降，因此易产生水肿；如腹水。 胆汁分泌不足，肠道内胆盐缺乏，肝脏结构改变，门脉高压形成，导致胃肠道淤血、缺氧，出现门脉高压性胃病及肠病；由于肝脏合成凝血因子减少，加之胃肠道淤血，临床为防止上消化道出血，预防性或治疗性应用止酸剂如洛赛克等。这些因素的存在均可导致肠道微生态失调。
动物实验表明急性肝衰竭大鼠胃、空肠、回肠存在结肠型细菌，并有细菌过度生长，肠管扩张，肠壁变薄等肠道微生态失衡表现。此外我们还发现肠道菌群的失调程度是随肝功能的损害加重而加重，并随肝功能出现好转而出现一定程度的恢复。
我们在慢性重型肝炎患者粪便菌群定性定量分析中发现，慢性重型肝炎患者肠道肠道双歧杆菌、类杆菌等专性厌氧菌显著减少，而肠杆菌科细菌，肠球菌，酵母菌等兼性厌氧菌显著增加，存在肠道微生态失调。肠道微生态失调程度与肝病的严重程度相关。在肝硬化肠道菌群分析研究中也存在类似的情况，在肝硬化患者中，肠道菌群失调程度与其肝功能分级有一定相关性，在 Child 分级 C 级中，肠道微生态失调表现得最为明显。小肠细菌过度生长，可在小肠位置使胆盐脱抱合，影响脂肪的乳化吸收，更加重腹泻，加重营养不良。
慢性肝炎病人，肝硬化患者常有腹泻，且腹泻的发生率与肝功能恶化程度相关，重型肝炎病人易便秘腹胀，这实际上是肝病患者胃肠道微生态失调的表现之一。
2.3肠道微生态变化与慢性肝炎重型化的关系
在我国，慢性重型肝炎占重型肝炎的80%以上，是慢性肝病病人死亡的重要因素之一。重型肝炎发病机制复杂，除与病毒变异（在我国，主要为乙型肝炎病毒）、合并其它类型的肝炎病毒感染如丙肝、丁肝、戊肝等感染外，复杂的内毒素——细胞因子网络作用在其中起了重要的作用（称为第二次打击学说）。我们的研究表明慢性肝炎、慢性重型肝炎存在肠道微生态失调，失调程度与肝病严重程度有关。肠道微生态失调，肠道定植抗力下降及肠道屏障功能受损是其肠道内毒素移位、血内毒素升高、内毒素血症形成的原因之一。内毒素及由内毒素启动刺激机体产生的TNF-α、IL-1等细胞因子可引起肝细胞凋亡、坏死，加重肝脏原有的损伤，是导致慢性肝炎重型化的重要原因之一。
2.4肝病时肠道微生态失衡与肝病并发症：
慢性肝病随着其病情程度的加重，在肝硬化失代偿期、重型肝炎期，可出现各种并发症，其中与肠道微生态有明显关系的有继发性感染（自发性细菌性腹膜炎、肺炎、败血症等）、内毒素血症、肝性昏迷、上消化道出血、肝肾综合征等。慢性肝病一旦出现并发症，则预后极差，有些并发症可以是直接导致病死的原因。因此，在治疗肝病时，尚需从肠道微生态的角度预防治疗肝病并发症。
2.4.1继发感染
慢性肝病，尤其在肝硬化失代偿期及慢性重型肝炎病人，容易发生继发感染，尤其在重型肝炎，继发感染率达80%。感染原因与肝脏清除肠道源性微生物、内毒素等有害物质功能下降；机体免疫力减退，中性粒细胞功能异常，血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下；治疗过程中侵入性诊疗操作用的增加有关。肠道菌群失调，肠杆菌科细菌、真菌过度生长，肠道屏障功能不全/衰竭，肠道细菌移位等在肝病继发感染中也起非常重要作用，这一点目前已受到广泛重视。继发感染的原因菌主要以肠道细菌为主如大肠杆菌、沙门菌、肺炎杆菌、弯形杆菌、铜绿假单胞菌、其次为肺炎球菌、各型链球菌、葡萄球菌等；厌氧菌为难辨梭菌；真菌主要为白色念球菌等。
2.4.2内毒素血症
慢性肝病常有较高的内毒素血症发生率，一般认为与其易发生感染，肝脏清除内毒素功能下降有关。但临床及动物研究表明，感染尚不能完全解释高内毒素血症发生率，研究表明，慢性肝病患者肠道定植抗力下降，肠道GNR过度生长繁殖，胆盐缺乏等因素是其肠道内毒素池扩大的原因，存在肠道内毒素过度移位的情况。因此，慢性肝病的高内毒素血症发生率除去前二者有关外，肠道内毒过量移位也是其因素之一。
2.4.3上消化道出血
最常见的为食管下段、胃底静脉曲张破裂出血。食管静脉曲张出血和门脉高压的压力有一定关系，当门静脉压力大于2.94kPa则容易出血，且自动停止的机会很少。
一般肝硬化患者后期出现上消化道出血常伴随机体高动力循环状态，此时其肠道定植抗力下降，肠道革兰阴性杆菌过度生长繁殖，且与其高内毒素血症呈正相关作用。
2.4.4肝性脑病
肝性脑病发病机制复杂，除水、电解质紊乱（碱血症、低血钾），氨基酸失衡外，血氨升高，假性神经递质、短链脂肪酸增加也是其原因之一，且这三种物质多来自肠道，由肠道细菌代谢产生，与肝脏功能下降，清除功能下降有关。
2.4.5肝肾综合征
肝肾综合征是重型肝炎、急性肝功能衰竭，以及肝硬化腹水常见的肾并发症，是由于严重肝病引起的肾功能衰竭。但其临床实验室检查和形态学都无肾病的表现。慢性肝病时，内毒素血症的出现与肌酐清除功能下降有关，Clementer等对43例肝硬化伴腹水者的肾功能测定，结果21例肾功能正常，其余22例伴有功能性肾衰竭，后者几乎内毒素血症均为阳性。肝病时肠源性内毒素血症对肾脏的作用可能是：①使肾血管强烈收缩，致肾脏血液动力学发生改变，形成皮髓分流，肾脏缺血。但并不引起肾实质性损害，一旦病因去除，肾功能可发生逆转；②使机体发生Schwatzman反应，造成肾小球和肾周毛细血管内纤维蛋白沉淀和血管阻塞。严重时可导致肾小管急性坏死，甚至肾皮质坏死。尚有报道内毒素可激活肾素—血管紧张素系统，提高肾血管儿茶酚胺的敏感性。肠源性内毒素血症所致的功能性肾功能衰竭和急性肾小管坏死是肝硬化死亡的主要原因之一。一旦出现肝功能恶化或肝功能衰竭、消化道出血、过量利尿、放腹水、感染、电解质紊乱等诱因，即可出现肝肾综合征。有人统计死于肝性昏迷的病人中有73%～84%存在肾功能衰竭。
3．肝病的微生态防治
基于肝病患者常有不同的肠道微生态失调，且微生态失调又可通过多种方式加重肝脏原有损伤。因此两者之间存在着密切联系，互为因果，如若不有效预防治疗，可形成恶性循环，导致严重的临床后果。肠道微生态变化既可以急剧的变化（抗生素的应用、重型肝炎，肠道缺血再灌注，外科手术如小肠移植、肝脏移植等），也可以是缓慢的变化，但若不加以有效保护，不及时去除诱因，则最终也引起严重的生态灾难，如同宏观生态失调所导致的洪水泛滥、沙尘暴等等。因此，我们认为肠道微生态调节治疗必须作为肝病综合治疗的一个不可缺
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