偶然发现的<8mm肺结节管理建议

胸科之窗

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文献来源：doi: 10.21037/jtd.2018.05.86

编译：苏州市第五人民医院  时翠林

01

肺结节的定义

肺结节是指直径≤3cm的圆形或不规则的病灶。若最大直径≤10 mm，定义为小结节，直径<3 mm的定义为微结节。大多数小于10mm的结节在胸部X光片不可见的，只有通过CT才能看到。根据其密度结节分为三大类：实性、亚实性（SSNs）；SSNs包括非实性结节（纯磨玻璃（GGOs））和部分实性结节(PSN)，实性结节最常见。

大多数肺实性小结节是良性的，80%为肉芽肿和肺内淋巴结，10%的错构瘤和10%的其他良性病变。小结节中的钙化倾向良性病变，中心型、层状型、爆米花型或弥漫型钙化是良性的可靠依据(图1)(8)。肺癌发生钙化较少见，可为不规则或点状，原发性骨恶性肿瘤的肺转移灶可见致密钙化灶。脂肪含量提示错构瘤或偶有脂肪样肉芽肿或脂肪瘤(图1)。肺内淋巴结是很常见的肺结节，它们通常位于隆突下方，呈椭圆形、三角形或梯形，边界清晰；实性和密度均匀，常有蒂延伸至胸膜。典型的叶间裂淋巴结是均匀的实心结节，边缘光滑，常呈椭圆形，扁豆状或三角形。叶间裂结节良性多见。多平面重建(MPR)可用于评估叶间裂结节和肺内淋巴结的性质(图2)。对较大的肺内淋巴结需密切随访，特别是已知有肺外恶性肿瘤病史，以及在不符合良性结节典型特征的结节(如结节毛刺征或形状不受叶间裂阻断)(图3)。

     图1 CT图像显示(A)肺窗和(B)纵膈窗小结节的内部钙化，典型的肉芽肿愈合征。(C)纵膈窗横断面CT显示一个含有脂肪的小实性结节，与错构瘤一致。不建议进一步的CT随访。

     图2肺内淋巴结特征。(A)矢状面CT切片显示典型的叶间裂淋巴结结节，呈三角形，边界清楚；(B)横断面CT切片显示左肺下叶棱形的实性结节；

    图3（A）横断面CT图像显示肿瘤病史患者叶间裂上的球形结节，边缘不规则，结节在随访CT(B)中消失。

不具备(钙化、脂肪或叶间裂周围结节等)良性特征的实性肺结节性质不确定。轮廓清晰，边缘光滑和规则的结节常提示良性。但21%的恶性结节可边缘清晰和形态规则(图4)。边界不清、形态不规则或毛刺征提示恶性肿瘤。值得注意的是相对于非肺气肿背景，肺气肿背景下的恶性结节和良性结节在CT特征可出现重叠征象。SSN与实性结节临床意义不同。炎性结节常表现为一过性SSN(图5)。最近的一项研究中，27%的可疑SSN是一过性的。持续存在的亚实性结节，包括GGNs和PSNS，多提示恶性病变。2011年IASLC/ATS/ERS肺腺癌分类(表1)，提示它们可能是早期腺癌的影像特征；磨玻璃成分的大小与肿瘤贴壁生长相关，而实性成分与侵袭性腺癌的组织学特征有重要的相关性。2015世界卫生组织肺腺癌分类，及第八版的TNM肺癌分类，建议根据肿瘤大小（测量固体侵袭性成分的大小）确定T分类。

图4（A）右中叶边缘清晰，形态规则的实性结节的横断面CT切片，(B)相应的PET/CT图像显示FDG摄取增加，怀疑为恶性。

    图5肺结节CT基线随访。(A)横断面CT图像显示位于左肺下叶的部分实性结节，中央有8 mm的实性成分；(B)3个月后的随访CT图像显示完全消退，符合良性。

02

测量肺结节

      评估肺结节，尤其是对于直径小于8 mm的小肺结节，需要进行胸部CT薄层扫描（≤1.5 mm）。多层面重建MRR及对软组织肺窗滤过的最大密度投影(MIP)相结合的分析方法，有助于检测肺小结节(图6)，提高灵敏度并减少被忽视的小结节的数量，特别是在中心肺。

图6用最大强度投影(MIP)重建检测到的右肺多个小结节，提高了检测小结节的敏感性，特别是在中心肺。

肺结节中发生恶性的可能性与其大小和生长速度密切相关，及其他因素（如既往肺癌或胸外恶性肿瘤的病史）。大小是肺结节恶性程度的一个非常重要的预测指标，因此必须尽可能准确地测量。为了测量肺结节，可以使用最大直径、平均直径或体积。Fleischner学会指出，平均直径更适合于风险估计。平均直径是同一位置的长轴直径和垂直短轴直径的平均值，在轴面上测量(图7)。平均直径与肿瘤体积的相关性较好，特别是在细长结节和垂直径较短的结节。对于测量肺小结节和SSN，推荐使用锐化的肺窗设置。测量值应四舍五入（例如：测得平均直径为7.6 mm的结节应计数为8 mm）。用电子卡尺测量具有读取器间和读取器内差异性；当观察者测量直径为20mm或更小的结节时，读取器间和读取器内的值分别为1.73和1.32 mm，考虑到测量直径的这种可变性，Fleischner学会建议在检测直径小于2 mm的结节时推荐使用生长评估法。也可以进行结节体积的测量，其潜在优势是：(1)体积测量可以更好地评估肺结节的三维性质；(2)体积估计允许计算体积倍增(特别是截面厚度和重建算法)，推荐使用相同的软件类型和版本执行连续的结节评估。时间(VDT)是一个被提议用来更可靠地定义结节生长的参数；(3)它减少了观察者之间测量直径之间的不一致。进行良好的体积评估对于保持采集和重建的一致性非常重要。亚固体结节SSN和附着在胸膜或血管上的结节由于难以分割用容积法进行评估困难。将结节体积添加到现有的恶性肿瘤预测模型中，提高了结节正确分类的比例。目前的所有指南都推荐使用结节体积评估。英国胸科学会(BTS)在直径中增加了初始体积和体积倍增时间(VDT)计算，Fleischner学会在其最新更新的指南中增加了体积测定。确定的结节体积增长，必须大于25%，因为体积变化≤25%可能是由于扫描间的差异性所致性。与直径测量相比，体积评估能更好、更早地显示结节的生长情况。直径的微小变化可能代表体积的重要变化(图8)；对于球形肿块，直径增加25%对应于总体积增加一倍。随访CT必须用不超过3mGy的低剂量技术进行。在随访CT中，目标是评估结节的存在的时间和最终生长率。

   图7肺小结节在轴面上测量长轴和垂直短轴上得到平均直径。

图8肺结节体积评估。(A)小结节的体积测量表明，直径微小增加(从5.7 mm增加到6.3 mm)相当于在6个月的随访CT(B)中总体积增大1倍。结节从33增加到63 mm³，大于25%，VDT=252天。

03

肺结节与癌性风险

临床中通过包括影像学和临床预测因素等不同的参数来评估肺部结节恶性的可能性。恶性肿瘤的首位影像学预测因子是大小。在高危患者中，小于6 mm(100mm³)的实性结节中癌症的平均风险小于1%，而对于直径为6-8 mm的结节(250mm³)估计恶性肿瘤的平均风险约为0.5-2.0%。低风险患者的癌症风险要低得多。大于8 mm的肺结节的癌症风险增加。在Nelson研究中，大于10 mm的结节发生恶性的风险为15.2%。其他影像学结节特征有毛刺，胸膜凹陷，结节生长(体积倍增时间<400天)，和位于上叶。在小结节中很难评估特定的影像学特征；随着结节变大，需重点评估结节的形态学特征 (图9)。在预测SSN发生恶性肿瘤的评估中，包括内部结构、空泡的存在、实性成分变化、边界或周围组织等放射学特点。Nelson的研究表明，随访过程中新出现的实性结节，即使很小也具有很高的恶性概率，应进行更积极的随访。增长率是恶性肿瘤的重要预测因子(图10)。用容积法和VDT法可以更好地估计生长率。软件计算的肺结节VDT超过500天，对诊断肺结节恶性的阴性预测值为98%；恶性肺结节的VDT范围为20-400天(图8)。在Nelson筛选试验中，渐进性生长的结节根据VDT在危险组中分层(高风险<400天；中等风险400-600天；低风险>600天)。SSN代表生长缓慢的癌症故VDT较长。

     图9 肺结节的影像学特征。 （A）具有不规则边缘的8mm实性肺结节的横向CT部分（箭头）; （B）具有空气支气管征及毛刺征的实性的结节; （C）具有毛刺边缘和胸膜回缩的结节。这三个肺结节，不论其大小，都具有恶性肿瘤的影像学特征。

图10 实性肺结节生长。 （A）右下肺小实性肺结节; （B）6个月后的随访CT图像显示结节毛刺征伴结节增大。手术显示侵袭性腺癌。

04

小于8mm肺结节的管理

肺结节的随访需根据每个患者个体化处理。Fleischner和BTS指南是最新和主流的偶发肺结节管理指南。指南根据患者的结节特征(密度和大小)和癌症风险有具体的建议。关于密度，这两个指南分别对实性和亚实性结节提出了建议(表2，3)。

    最近更新的Fleischner指南是全球范围内最广泛应用的指南(表2，3)。根据密度、大小、结节数量(单发或多发)和患者的癌症风险管理肺结节。重要的是，35岁以下或已知肺外恶性肿瘤的患者被排除在指南之外，不适用于肿瘤学分期或肺癌筛查计划。对于小于8 mm的实体结节，建议进行CT随访；对于大于8 mm的结节，建议考虑在3个月内进行CT，PET-CT或组织取样。建立这个8毫米的截止点是基于恶性肿瘤的风险。时间监测取决于初始结节大小和患者风险。结节直径越大，患者的风险越大，随访时间间隔越短。对于小于8 mm的肺结节，随访方案将取决于患者的风险(高风险或低风险)、大小（<6mm或6-8mm）。低风险患者(<6 mm)的结节无需随访。根据患者的风险，CT随访可以从3到24个月。多个小结节也根据患者的风险和结节大小进行管理。在这种多发结节的情况下，随访更接近于排除肺转移(图11)。非钙化实性结节随访两年，因为两年的稳定性意味着良性(图12)。在SSN中，需要更长的随访时间，因为其中许多是惰性或生长缓慢的肿瘤(图13)。直径为≥6 mm的GGNs应随访5年，每2年复查CT。实性成分<6 mm的PSN应每年复查CT随访评估5年。初次随访后实性成分≥6 mm的PSN高度怀疑侵袭性恶性肿瘤。

图11 CT图像显示左下肺6 mm实性肺结节，随访观察3年稳定。在至少2年内随访无变化的实性病变定位良性病变。

图12 亚实性肺结节随访。（A）1.5mm薄层CT示右下肺的纯磨玻璃结节；（B）3年后随访CT显示大小略增加，出现5mm实性成分，高度怀疑腺癌。患者手术，病理显示出贴壁生长，中央入侵区域较小，证实为MIS。对亚实性结节需要更长的随访期，因为其较多是惰性或缓慢生长的肿瘤。

图13 上叶薄层CT部分显示多个和双上肺亚实性体结节。在右上叶中识别出更大尺寸和密度的结节。在多发性肺结节的情况下，建议基于最大结节来评估风险，3-6个月内进行随访CT。

BTS指南基于结节体积和VDT的大小，以及Brock模型或Herder模型(包括PET-CT结果)评估的癌症风险。这些指南涵盖患有肺结节的成年人(≥18岁)，与Fleischner指南的主要区别之一是，BTS指南不排除既往有恶性肿瘤治疗史的患者或在肺癌患者治疗随访CT中检测到的结节，并且排除了具有良性特征的结节以及叶间裂和胸膜下结节。BTS指南(表2，3)对实性和亚实性结节使用5 mm或80 mm³的截止值，因为在NLST和Nelson试验中，4-6 mm结节患者中肺癌的患病率为0.5%。小于5 mm的结节不需要随访。对于实性结节，建议对结节最大直径（5-8mm）或（≥8mm且<300mm3）患者进行CT监测，并用预测模型BROCK模型对肺结节（≥8 mm或≥300mm3）进行初步风险评估，若预测恶性肿瘤的风险是10%，则需完善PET-CT病推荐使用Herder≥模型进行风险评估。如表2所示，5-6 mm肺结节每年随访一次，而结节直径为6-8 mm，随访时间为3个月，早于Fleischner指导原则，说明此时CT将可靠地检测到较大结节的生长，并且还将早期监测到吸收的结节。后期随访主要依靠VDT。自动化或半自动容积法比直径测量更准确，VDT评估的准确度在1年后比3个月更好，尤其是小结节(<6 mm)。在多发性肺结节的情况下，建议以最大结节的风险评估为基础(图11)。在CT随访中必须计算VDT来决定处理：根据VDT有不同的选择；(I) VDT>600d，考虑停止随访或CT随访；(II) VDT：400-600d，考虑活检或CT随访；(III) VDT≤400d，考虑切除或局部治疗。

同样在亚实性结节的情况下，较Fleischner指南更早的随访，在3个月使用薄层CT，若结节是稳定的，通过Brock模型评估恶性肿瘤的风险以决定随访方案。其他肺结节管理指南来自美国胸科医师学会，肺癌筛查的具体指南来自美国放射学会(ACR)和加拿大作者Lu-RADS。

这些指南中没有一个是专门针对有肿瘤病史的患者的结节。大多数指南排除了肿瘤病史患者，此次具有肿瘤病史的患者的肺结节的管理特别具有挑战性。在最近向胸部放射学会所有成员发送的一份关于肿瘤患者偶然发现的肺结节处理标准的调查中，放射科医生倾向于报告每个检测到的结节，并定期推荐后续CT检查。在这种情况下，75.84%的受访者建议对每个偶然发现的结节进行短期随访CT，因为结节大小是决定随访时间的最重要因素。在肿瘤病史患者中，通常的建议是3到6个月的随访，因为与原发肿瘤相比，转移瘤的VDT最短。在肿瘤患者中，与非肿瘤患者相同，基线随访中的结节比新发或偶发结节具有更低的恶性风险(图14，15)。常见的结节在肿瘤病史患者中很常见，其中大多数为非恶性。结直肠癌患者在胸部CT上不确定肺结节的发生率从4%到42%不等，大多数(70%)没有任何临床意义。有一些放射学发现癌症患者中常见结节的恶性度增高的特征为：大于6-7 mm的结节，结节数目，轮廓不规则和胸膜嵌顿的存在。

图14通过肿瘤患者右上肺CT筛查出结节，在12个月的CT随访期间，微小结节进行性增大（箭头），提示恶性肿瘤，无论大小如何。

图15黑色素瘤的患者的CT随访中新的结节（圆形区域）的生长，怀疑转移。在肿瘤患者中，新发或偶发结节的恶性风险高于基线随访中结节。

05

肺小结节的进一步处理技术

不仅在肿瘤病史患者、同时包括具有高癌症风险的患者及非肿瘤性患者中发现的可疑或新的或扩大的肺结节，不适合等待3到6个月来确认病变是否是恶性。PET-CT对在肿瘤病史患者和非肿瘤患者的偶发8 mm肺结节诊断意义都很低。在肿瘤患者中小于10 mm且无FDG摄取的肺结节中，超过19%在随访中被证明为恶性。在这些情况下，可以考虑通过手术或经皮肺穿刺活检获得诊断组织。

06

肺小结节活检

对于肺结节经皮肺穿刺活检术是一种非常有用的技术。细胞学或组织学标本可分别用细针穿刺活检术(FNAB)或芯针活检术(CNB)装置获得。小结节(<10 mm)的活检过程比较大的结节更困难(图16)。Ng等人的研究发现CT引导下的FNAB是诊断和治疗肺小结节的有效工具。他们报告对恶性肿瘤的敏感性和总体准确率分别为67.7%和78.8%。52.7%的患者发生气胸，9.1%的患者需要胸胸腔置管术。尽管与较大的肺部病变相比，CT引导下的FNAB具有较低的诊断准确率和较高的并发症发生率，但在治疗前需要组织学证实的小结节的处理中，FNAB应被认为是一种有用的工具。在进行经皮肺活检时的挑战之一是由于呼吸运动导致结节的移位。Tomiyama等人证明呼吸门控技术可将<15 mm结节经皮CT活检的诊断准确率从69%(无门控)提高到96%(有门控)。Wallace等人证明0.8到1.0cm之间非胸膜下的病变成功率较高。Choo等人使用C臂锥束CT导引，在诊断肺小结节(<1 cm)方面取得了良好的结果。锥束CT经皮穿刺活检的敏感性、特异性和诊断准确率分别为96.7%、100%和98%，气胸发生率为6.5%，咯血发生率为5.6%。

图16患有骨肉瘤和乳腺肿瘤病史的患者右侧卧位行经皮肺穿刺活检：左下肺的7mm结节，穿刺活检病理为转移性乳腺癌。

07

肺小结节的术前定位

目前尚没有拟手术切除的肺结节术前定位的指南。Ciriaco等人建议定位小于10 mm的结节和位于胸膜15 mm以上的结节。如果肺结节满足以下两个或两个以上标准：(1)结节最大直径小于5 mm；(2)最大直径至最小内脏胸膜与结节下缘之间的距离为0.5或更小；和(3)低密度结节，Nakashima等人进行的研究建议在胸腔镜手术前考虑术前定位。对于定位肺结节的方法尚无共识。钓线钢丝是一种安全有效的程序，可以在同一天的手术方案中进行(图17)。Park等人所做的荟萃分析中。通过与钓线钢丝、微线圈和碘油进行定位比较，作者发现所有三种方法都产生了类似的高成功率(分别为96%，97%和99%)。钓线钢丝因脱出或移位导致手术野靶向成功率相对较低；碘油显示总体成功率最高；微线圈定位产生的并发症发生率最低。Zaman等人比较了不同的术前定位技术，发现手指触诊的结果并不理想，应该避免。他们得出结论，放射导向手术是一种更好的方法(图18)。与超声、手指触诊、透视、钓线钢丝、螺旋钢丝和微线圈定位等其他技术相比，它在检测亚厘米肺结节时显示出高准确度，最小的并发症和对操作者的依赖性。

图17横向胸部CT显示经皮肺穿刺术对右中叶肺结节进行钓线钢丝定位。患者在放置后的同一天接受了胸腔镜手术（VATS）。

图18在CT引导下肺结节穿刺（A）确定位于左上叶的7mm肺结节，并且（B）插入针以到达结节; （C）注射放射性示踪剂（99mTcc的溶液（99mTc），用碘化造影剂稀释）。注射后，进行CT以确认精准染色，显示注射放射性示踪剂后的肿瘤周围出血（D）; （E）进行SPECT-CT显示肺结节内的摄取; （F）SPECT-CT 3D重建显示结节内的活动。

08

小结

    肺部小结节很常见，大多数是良性的。结节应根据指南建议进行CT随访，但结节小于5-6 mm的低风险患者除外。大于8 mm的结节需要积极随访。中间组6-8mm之间的结节在或在高危患者中，需强制性随访以评估稳定性或生长。由于亚实性结节与肺腺癌有关，指南中有具体的建议。关于肺结节的测量，容积法和VDT似乎比卡尺直径能更好的评估小结节的生长。体积测量是为了获得好的结果，必须保持采集特性和相同的软件评估。在某些特定情况下，如高危患者、结节恶性特征或肿瘤病史患者，建议对这些结节进行穿刺活检。癌症患者肺部结节的监测仍然是需要进一步讨论的问题。

【参考文献】略。

责任编辑：刘宏宇