磺脲类药物是发现最早并且仍是目前使用最广泛的口服降糖药物之一，在国内外2型糖尿病管理指南中处于非常重要的地位。磺脲类药物可以与多种其他降糖药物联合应用，且可作为治疗方案的基础用药之一长期使用。
为进一步提高临床医生对磺脲类药物的认识，更好地指导临床合理用药，内分泌专家基于循证证据的进展，对2004年版《磺脲类药物临床应用专家共识》进行了更新。
新版共识采用问答的形式阐明了当前磺脲类药物的临床地位、作用机制、疗效、安全性以及特殊人群用药等问题。主要推荐意见见表1。
磺脲类药物可引起患者体重增加，但超重或肥胖并不是其治疗的禁忌证。不同磺脲类药物单药治疗对患者体重的影响存在差异，改良剂型对患者体重的影响较小。
磺脲类药物改善高血糖的机制包括：1刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，包括依赖KATP通道和不依赖KATP通道刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。2部分胰岛素增敏作用。
磺脲类药物单药治疗可使HbA1c下降1%~2%，降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，且患者基线HbA1c越高，HbA1c降幅越大。磺脲类药物可以与多种其他降糖药物联合应用，并且可以作为治疗方案的基础用药之一长期使用。
应用磺脲类药物治疗的患者需要有一定的胰岛功能。糖尿病病程较短且能够坚持饮食和运动干预的患者使用磺脲类药物治疗可能具有更好的疗效。
新一代磺脲类药物具有降糖作用强、不良反应少等优势，包括格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲（易导致低血糖临床较少使用）等。
格列喹酮、格列吡嗪普通剂型属于短效制剂，作用时间较短；格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特、格列齐特缓释片、格列本脲为中、长效制剂，作用时间较长。短效药物需要每日3次给药，中、长效药物每日给药1~2次即可。以餐后血糖升高为主的患者，宜选择短效制剂；以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜选择中、长效制剂。
低血糖是磺脲类药物治疗最常见的不良反应。为减少低血糖风险，服用磺脲类药物时宜从小剂量开始，根据血糖监测结果逐渐调整用量，一般每1~2周调整一次。任何一种磺脲类药物的每日用量不应超过其最大剂量。常用磺脲类药物的用法、用量见表2。
磺脲类药物单药治疗一般可降低HbA1c1%~2%，平均降低1.5%。对于新诊断T2DM患者，格列齐特缓释片单药治疗52周可使HbA1c降低1.28%，安全性良好，治疗期间无严重低血糖事件发生；格列吡嗪控释片单药治疗8周可使HbA1c降低1.12%；格列本脲单药治疗12个月可使HbA1c降低1.26%；格列美脲单药治疗16周可使HbA1c降低2.5%，稳态模型评估的β细胞功能指数（HOMA-β）显著升高，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著降低，经血糖检测≤3.9mmol/L证实的低血糖发生率为3.8%，总体安全性良好。
磺脲类药物与二甲双胍联合治疗可同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，其疗效和安全性已得到长期临床验证，是推荐的联合治疗方案之一。为期2年的随机对照研究结果显示，T2DM患者起始二甲双胍联合磺脲类药物治疗可降低HbA1c1.5%；二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者加用格列吡嗪治疗可使HbA1c进一步降低0.59%。
磺脲类药物促进胰岛素分泌，α-糖苷酶抑制剂抑制肠道碳水化合物吸收，二者联合，机制互补，可更好地控制T2DM患者的空腹血糖和餐后血糖。一项交叉设计临床对照研究，磺脲类药物联合阿卡波糖可使患者HbA1c下降2.2%，空腹血糖（FPG）下降2.8mmol/L，餐后血糖（PPG）下降5.3mmol/L，甘油三酯下降35.7mg/dl。随机、双盲、安慰剂对照研究显示，与阿卡波糖、格列本脲单药治疗相比，格列本脲联合阿卡波糖可显著降低患者的餐后血糖，且较格列本脲单药治疗显著降低患者血清胰岛素水平。
磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时，联合噻唑烷二酮类药物治疗可以进一步改善血糖，减轻胰岛素抵抗。
二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过降低DPP-4酶的催化活性，抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）降解，提升GLP-1在血液中的浓度，刺激胰岛素和抑制胰高血糖素分泌，从而达到控制血糖的目的。磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时，联合DPP-4抑制剂可更好地控制血糖。磺脲类药物联合DPP-4抑制剂会增加低血糖的发生风险。
SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄降低血糖浓度。磺脲类药物联合SGLT-2抑制剂可进一步降低患者血糖，并减轻患者体重，但两者联用应注意低血糖风险。
GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞分泌胰岛素、降低α细胞分泌胰血高糖素，磺脲类药物联合GLP-1受体激动剂可使HbA1c水平显著降低，且安全耐受性良好。
一般情况下，不推荐磺脲类药物联合胰岛素治疗T2DM；但胰岛细胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素治疗。当单一或联合口服降糖药无法满意控制血糖时，口服降糖药物（包括磺脲类药物）联合基础胰岛素可以作为一种胰岛素起始的治疗方案。接受磺脲类药物联合基础胰岛素治疗的患者应特别注意饮食和运动量，以及体重增加和低血糖。
目前所有磺脲类药物说明书均将重度肝功能不全列为禁忌证。丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞3倍参考值上限可作为肝损害的敏感而特异的指标，若ALT＞8~10倍参考值上限或者ALT＞3倍参考值上限且血清总胆红素（TBIL）＞2倍参考值上限则是预测重度肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害，此时应禁用磺脲类药物。在临床使用中，伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防发生低血糖。
格列本脲本身及其代谢产物均具有降糖活性，肾功能不全的T2DM患者使用格列本脲容易发生严重的低血糖事件；格列美脲的代谢产物在GFR降低的患者中没有额外蓄积风险；其他常用的磺脲类药物如格列喹酮、格列齐特及格列吡嗪，代谢产物均为非活性物质，尤其是格列喹酮，其代谢产物只有5%经肾脏排泄，受肾功能的影响很小，其可用于轻、中度肾功能不全的糖尿病患者。ADVANCE研究发现，格列齐特缓释片具有肾脏保护作用，可降低患者蛋白尿和肾脏事件风险。磺脲类药物在T2DM合并肾功能不全患者中的使用推荐见表3。
针对老年糖尿病患者，实施个体化药物治疗方案控制血糖并避免或最小化药物相关的不良反应是必要的。老年糖尿病患者对低血糖耐受性差，易出现无症状性低血糖和严重低血糖，需要特别关注。因此，在选择降糖药物时，老年患者应着重考虑药物的低血糖风险。若患者既往有严重低血糖史、预期生存期较短、或合并其他严重疾病，如果需要联合磺脲类药物治疗，宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的磺脲类药物，避免使用格列本脲。
目前为止，所有磺脲类药物均尚未被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于治疗妊娠期糖尿病、儿童和青少年T2DM以及1型糖尿病患者。
磺脲类药物治疗常见的不良反应有以下几种：1. 低血糖：临床上起始磺脲类药物剂量过大，或在肝、肾功能不全患者中的不恰当使用可导致低血糖；单药治疗或与其他降糖药物联合治疗均可能出现低血糖。2. 体重增加。3. 磺脲类药物与磺胺类药物可发生交叉过敏反应，有磺胺类药物过敏史者应禁用磺脲类药物。
不同磺脲类药物的作用机制及剂型存在差异，其低血糖发生率也不同，其中格列本脲导致低血糖的发生风险最高。
增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄，饮酒，合并肝、肾疾病，药物过量，药物相互作用等。糖尿病患者在使用磺脲类药物时，预防低血糖的措施包括：1. 年长、体弱的患者建议选用低血糖风险相对低的格列齐特缓释片、格列美脲，或者其他短效制剂；2. 应从小剂量开始服用，并根据血糖监测结果缓慢加量至最佳剂量；3. 饮食方面应定食定量，避免餐前剧烈运动。如果出现腹泻、呕吐等症状，应减少药物剂量；4. 每天的运动量应保持相对稳定。运动量过大也可引起低血糖，在外出旅游、登山时，应适量增加饮食。
目前普遍认为长期使用磺脲类药物可致患者体重明显增加，但不同磺脲类药物对体重的影响存在差异。剂型改良后的磺脲类药物及格列美脲对体重影响较小。格列美脲单药治疗血糖控制不佳的患者，加用达格列净后不仅可以进一步改善血糖，还可改善体重。
不同磺脲类药物的心血管安全性可能存在差异。包括UKPDS和ADVANCE等多项大型临床研究结果均证实了磺脲类药物在降糖治疗中的心血管安全性。总之，在评价不同磺脲类药物的心血管安全性时，需要具体问题具体分析。磺脲类药物的心血管安全性问题仍需设计优良的前瞻性随机对照研究加以解决。
β细胞功能凋亡的机制尚未完全明确。持续20年的UKPDS研究结果表明，磺脲类药物并未加速β细胞功能衰竭。中国一项多中心研究结果显示，格列齐特缓释片强化治疗3个月可使约60%的患者血糖达标，停药2日后复查口服葡萄糖耐量试验，恢复为正常糖耐量或糖耐量受损者占22.83%，这说明磺脲类药物强化治疗显著改善了早相胰岛素分泌功能。因此，目前尚无直接证据表明磺脲类药物治疗与β细胞功能衰退有关。
摘自《药品评价》2017年第14卷第1期
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