［病例讨论］（20）显性遗传方式还是隐性遗传方式？

病例来源：

2018-2-24

遗传诊断大师群

特别鸣谢：

丁灿（德国Centogene实验室）老师整理归纳

王雄 武汉同济医院：

（病例1）有一个家系，有多名男性表现出十七八岁时头发部分变白，二十二三岁时头发大部分变白又转黑。女性则无该表现。家系女性和另外一个家系结婚之后生了一个白化病患儿，此女性成员携带一个TYR杂合突变。

李木明 贝瑞合康：

（病例2）七岁半男童，自幼肌张力低下，有不自主运动，语言、适应性、个人-社交轻度发育迟缓，大动作重度发育迟缓，精细动作中度发育迟缓，智力正常，至今未确诊。患者做了线粒体全外显子检测和多巴胺反应性肌张力障碍基因和代谢酶的检查。三岁开始多巴胺治疗，有些效果。父母表型正常，未做基因检查，仅做了生化检测。

李木明 贝瑞合康：

针对病例2，我的观点是：

1. 综合患者检测结果、异常表型、药物疗效和相关专业数据库资料，个人认为患者应该为Tyrosine Hydroxylase Deficiency（酪氨酸羟化酶缺陷，genereviews数据库名称），也称为SEGAWA SYNDROME（OMIM数据库），该病主要由TH基因或GCH1基因突变导致。

2. 数据库记录TH基因为常隐遗传，而患者在该基因区域仅检测到杂合变异c.694C>T（p.Q232X），但是decipher数据库显示TH基因的pLI值为0，%HI值6.57，所以也不排除TH基因存在显性遗传的可能性。

3. 该病是由于酪氨酸羟化酶活性降低所致，已有报道中，也在纯合或者复合杂合患者中检测到百分之十几的酶活性。而此患者TH基因一个拷贝的翻译提前终止，那么理论上只有≤50%的酶活，患者表型也并不太严重，这也在一定程度上说明该基因存在显性遗传的可能。同时，TH致病性变异体的杂合子小鼠表现为神经心理功能缺陷和运动控制与操控性学习障碍。此外，可以考虑检测TH基因的另一个拷贝是否存在未检测到的变异。（先前检测TH基因的方法应该是只检测了外显子区域的点突变）。

4. 个人认为，有时不能被显性遗传或隐性遗传这类概念束缚。理论上在人群中遗传变异对酶活的影响应该是呈坡度下降，而不是大比例的梯度下降（100%到50%到0%），只是平时被观察到的案例有比较显著的症状，酶活较低，对应的检测到的遗传变异就比较严重。变异谱—生化谱—表型谱，应该都是连续的相对应的，只是人们往往把有明显症状的人归为“患者”，同时就把“患者”携带的变异归为“致病”，而把没有明显症状的“普通人”归为“正常”，同时就把“正常”人携带的变异归为“良性”。对于隐性遗传的基因尤其要注意。有时可以关注一下参考资料中记录的患者的酶活变化，将其与受检者变异对酶活影响的预测值比较一下。

5. 数据库记录GCH1基因为常显遗传，而患者使用PCR测序技术分析GCH1基因的编码区未检测到突变位点，但不排除该基因存在片段缺失/重复突变的可能性。可以考虑应用其它方法，比如MLPA，检测GCH1基因是否存在变异。 

6. 当然，也不排除有其它突变的影响，也可能致病基因或致病变异不止一个，毕竟患者做的基因检测内容有限。

中文版参考资料：

http://genereviews.nrdrs.org/paper_getpaper.actioncode=e458d5a3c5bc2bae14a4fd3580cdf2c2

英文版参考资料：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1437/

http://omim.org/entry/605407

王若光老师：

酪氨酸转化和代谢与黑色素合成有关，应该从这个通路上找相关基因。

有影响酶活性变化的因素所致，毛囊黑色素受酪氨酸酶影响，也与内分泌，饮食等状态有关，雄激素水平也会有影响。

高勇老师：

最好能对活检组织进行观察看是否存在异常的黑色素形成障碍，体外培养＋雌激素刺激或许能说明一些问题。单从遗传结果上可能只能做推测。

敖琴老师：

病例2还可以加查舞蹈病相关检测。

高勇老师：

pLI值说明了一个基因对LOF耐受的程度，反应的是不大可能是单倍剂量不足引起AD疾病，另外一个系统预测也是AR可能性更大。

pLI一般是在decipher上查比较方便 （也可以在gnomeAD中查看到）。以TYR基因为例，pLI为0的话，不能说明“也不排除TH基因存在显性遗传的可能性。”

HI好像用的是机器学习的方法算的，其中的得分不好解释，所以结果和其他数据冲突的时候，个人就不用了。pLI非常好理解，所以一般LOF会以这个为主，Domino为辅。https://wwwfbm.unil.ch/domino/

熊吉老师：

多米诺的结果绝大部分是准的，但要注意数据不全的基因的预测结果，有时候会有坑。