王陆颖(中南大学湘雅三医院),李春梅(诺光门诊部),李荔(若光医药),欧罗丹(若光医药),王艳宏(辽宁凌源妇儿),张君娴(乌鲁木齐妇幼),柏文红(山东济南章丘妇幼),余建(长沙八医院),戴婧(若光医药),王若光(若光生物),王靓(若光云医学)
子宫内膜异位症是一个临床复杂疾病,虽然目前国内外研究进展较多,但有关子宫内膜异位症相关的遗传学,分子病理生理学,临床特征及相关表型之间的关联性等,目前妇产科对其特征、危害性认知仍然处于较浅水平。
子宫内膜异位症相关病理生理及复杂性,已经远超目前学术认知体系。
王若光教授团队总结汇总了多年来临床和基础等研究的体会,我们将王若光对子宫内膜异位症的相关认识的新观点,发布出来,供大家参考。
错误和谬误难免。敬请同道多多指正。
以下课件全部子宫内膜异位症相关认识,以及前期王若光教授团队、学生及网络总结学习王若光教授相关子宫内膜异位症观点的文章,本公众号前期文章也可以参阅。这些主要是我们的原创观点,如有引用,请尊重原创,注明出处为妥。
2020年5月22日雅培云课堂邀请王若光讲授了网络课程:子宫内膜异位症诊治:不一样的观点,
主持:湘雅二医院方小玲教授。
以下内容为课件内容:
在子宫内膜异位症的传统认识中,认为内异症一定需要看到病灶,曾经把腹腔镜作为诊断金标准,但随着基础和临床研究的进展和深入,发现许多病例在出现可见病灶之前,子宫内膜异位症的病理及危害已经出现。因此,子宫内膜异位症的病理生理,可以在未出现病灶前数年即已存在。并非必须看到异位病灶或可见病变才能诊断。
这样可以提前对子宫内膜异位症的诊断和危害认知。
在可见病灶之前的间质上皮转化(EMT-MET)过程,以及炎症免疫网络因子,前列腺素等炎症介质等作用下,就可以出现典型病理生理现象及损害(如痛经,围排卵或黄体期、经期症状如腹泻,口疮溃疡等,不孕,胎停等)。
虽然传统子宫内膜异位症的病因学说有多种,种植学说一直为主导。但我们认为在位子宫内膜异位症的间质炎症,炎症免疫激活等与内分泌激素的失协调一起,可以导致内膜增生或过长,或内膜息肉发生。
子宫内膜异位症的经典认知体系中,一般均基于可见发病的病灶,而我们认为,在可见病灶前的多年中,就可以看到黄体功能不足证据(有关黄体不足相关观点,请参阅下期文章)。
子宫内膜异位症也是切口假腔形成,宫腔粘连,HPV和霉菌易感因素。特别是霉菌反复感染与子宫内膜异位症具有一定关联性。
在子宫内膜异位症可见病灶之前,就可以看到精神、神经方面症状,或经前综合征(黄体期综合征)症状。
子宫内膜异位症非典型症状(如黄体不足,晚黄体期综合征),内膜息肉,霉菌,内膜增生,或内膜易损如宫腔粘连,剖宫产切口窦道形成等,我们认为这与子宫内膜异位症具有的胶原病特征相关。
糖抗原(CA125,CA199,抗子宫内膜抗体)等可以用于诊断子宫内膜异位症,但临床我们观察到,CA125在不同月经周期变化差异较大,时高时低,CA125的水平高低与子宫内膜异位症严重程度关联性不高。并不能用CA125的水平高低来判断子宫内膜异位症恶化或进展。
CA125增高受到雌激素影响(卵泡期及排卵期会高于黄体期),经期也会偏高。
有些人CA125平时测值并不超标,但怀孕后显著升高,这也是诊断或佐证子宫内膜异位症存在的证据之一。并且已经有的荟萃文献证实,早孕CA125的升高,与不良妊娠结局存在相关,这实际上提示了子宫内膜异位症导致胎停或妊娠失败的病因作用。
我们对子宫内膜异位症提出了潜隐性子宫内膜异位症概念,即未能直视可见病灶前的进展期,表现为潜隐性,但仍然不断进展,并导致病理后果(如不孕和胎停,不良妊娠事件如大月份流产,脐带打结等)。
子宫内膜异位症病理发展演变时间较久,特别时当女性进行宫腔操作如流产史时,我们观察到流产或雌激素类药物,或超促排卵及伴随的高雌激素是子宫内膜异位症的“点燃”因素。
内膜容受性差是子宫内膜异位症不孕及胎停的主因之一。
我们认为,子宫内膜异位症属于间质病,间质细胞炎症纤维是其重要病理变化。也是产生不孕,月经异常,内膜出血,胎停和种植失败的原因。
我们通过多年的临床观察,发现子宫内膜异位症具有结缔组织病特征,而结缔组织病在生殖生理方面的表现,也可以呈现子宫内膜异位症特征。
子宫内膜异位症可以是生殖器官结缔组织病(CTD),即不同于一些靶向免疫损伤性CTD(如甲状腺炎),也不同于系统性免疫损伤性疾病(如红斑狼疮)等。
子宫内膜异位症以生殖上皮损害为,同时也有系统性损害证据(如远处病灶),全身炎症反应及炎性介质症状(经前期综合征表现)等。
结缔组织病种类繁多,并且仍然在不断被发现新的病种。每一种结缔组织病都有独自特征,并不能相互等同。
子宫内膜异位症也是这样,具有显著独特性,不能完全采用结缔组织病或自身免疫性疾病的套路进行分析、判断和治疗。必须以生殖及其内分泌特征为核心,才能把握正确的方向。
结缔组织病有一些共有表现,有时甚至与子宫内膜异位症相夹杂或相混淆。需要基于生殖及其内分泌的关联性,进行统筹分析。并不能是千篇一律的免疫套路。
子宫内膜异位症和结缔组织病都会存在轻度泌乳素增高。泌乳素增高是子宫内膜异位症的保护性机制,还是病理机制,仍然未能明确。但PRL在子宫内膜分泌化,蜕膜化过程中具有作用,缺乏泌乳素效应时,则影响内膜蜕膜化。
因此,有关PRL与炎症信号通路,内膜容受性,以及PRL对黄体生长作用,PRL对内膜蜕膜化效应等之间的关系,均有待进一步深入探讨。
转录因子及转化生长因子等参与子宫内膜异位症相关的炎症纤维化过程。同时抗磷脂综合征病理效应影响内膜蜕膜化,以及妊娠维持的机制,与PRL及生殖内分泌变化密切相关。
转录催化因子参与自身免疫性疾病病理,同时将自身免疫疾病,生殖内分泌,以及抗磷脂综合征等病理生理,以及霉菌和自身免疫紊乱,甲状腺炎问题等产生关联。
子宫内膜异位症的病理生理变化,在妊娠期易混淆于抗磷脂综合征(APS)中,或被误认为是APS,而采用较多免疫药物。
但是,APS一般需要使用免疫药物,并需要抗凝。而子宫内膜异位症使用免疫药物极少有效,由于子宫内膜异位症的低纤维蛋白原等因素,易致出血。在孕初期子宫内膜异位症多表现为低凝,盲目使用低分子肝素,强的松(泼尼松)或甲泼尼龙(美卓乐)时,会导致出血效应,同时导致雌激素放大(也产生降雄作用),子宫兴奋度增加,并不能利于妊娠维持。在试管婴儿时,由于内膜蠕动波加强,也不利于种植成功。
因此,对子宫内膜异位症患者,试管婴儿或自然早孕时,应避免使用低分子肝素,强的松(泼尼松)或甲泼尼龙(美卓乐)等。雌激素使用也必须指征明确,在充分黄体支持下使用。
子宫内膜异位症怀孕后,不恰当使用低分子肝素抗凝,更合并使用羟氯喹,强的松(泼尼松)或甲泼尼龙(美卓乐)及阿司匹林时,出血几乎难以避免,甚至因出血过多而导致妊娠囊剥离而失败。
无论何时,使用抗凝及相关药物时,均必须有明确清晰的指征才行。
实际上,所有疾病都无法脱离遗传学因素。APS也具有家族具集性。当发现病人存在APS相关指征时,需要进行详细的家系调查。这对正确认知评估APS及其进展和用药、后果评估等,均十分重要。
家族性APS引发的后果更为严重,但及早发现,详尽的家系调查可以帮助我们理清思路,帮助恰当处理。
APS的诊断治疗并不复杂,恰到好处的针对性治疗时,预后极少不好。我们并不建议过度诊断和过度治疗,恰到好处需要遗传学和药理毒理学及病理生理学等多学科知识体系的融会贯通。
自身免疫性疾病一般可分为二类,一是器官特异性免疫靶向损伤性自身免疫病,二是系统性损伤自身免疫病。这些疾病有异更有不同,相关治疗需要个体化,精准化。
自身免疫性疾病严格意义上来说,也是遗传病,遗传背景是其易发病因素。
自身免疫性血小板减少临床并不少见,血小板不同程度降低,需要医生严谨跟踪和谨慎处理。在治疗用药中,同时考虑血糖增高等糖尿病进展问题。
存在系统性红斑狼疮时,需要治疗稳定后才能备孕。孕期也需要专业监控,针对性监测凝血免疫指标,观察孕期雌激素对期点燃作用。
熟悉遗传性自身免疫疾病的特征及其病理特征,对于孕期出现妊娠剧吐,或水肿,肝肿大,铁超载,胆红素升高,进行性贫血及慢性溶血等征象时,需要收集全部临床证据,家系调查,确认是否存在遗传性因素。肝损伤或胆道症状时,需要注意自身免疫性肝炎等是否存在。
自身免疫性血管炎临床并不多见,但需要医生细心仔细,有相关证据时,免疫治疗及早规范是基础。
自身免疫性多内分泌综合征虽然少见,但对其表型及机制认知,也是必要的。
基于临床表现(表型证据),分析诊断遗传性疾病,对于临床医生的遗传学知识提出了更高要求,但许多临床医生的遗传学知识仍然弱项。
APS及自身免疫疾病检查常用抗β2GPI抗体,对其机制了解,必须了解β2GPI的产生及生理途径、效应等。
补体激素是APS导致妊娠失败的核心机制之一。同时补体系统与凝血抗凝系统也直接相关。
我们通过多年大量临床病例观察到,子宫内膜异位症与甲状腺炎存在高度关联性,并参与妊娠失败的病理过程。
临床所有甲状腺炎病例,都需要进一步检查分析是否存在子宫内膜异位症,或黄体功能不足等表现。我们认为甲状腺炎是子宫内膜异位症的关联证据链之一。同时甲状腺炎与PRL等内分泌,子宫兴奋度,以及抗体免疫损伤,以及甲状腺功能的影响等,对妊娠维持具有影响作用。
子宫内膜异位症与结缔组织病和自身免疫病有异有同,不同混淆,治疗用药也存在巨大差异。并不建议免疫套路于子宫内膜异位症。
间质病也是子宫内膜异位症在位内膜及盆腔等病理变化的特征之一。这一认识是EMT-MET转化的场所和主要病理区域。
间质病与孕激素,以及孕雄雌激素的协调密切相关。生殖内分泌对间质的效应与孕雄雌激素的协调相关。
我们认为子宫内膜异位症具有胶原病特征。
胶原在人体分布广泛,特别是间质组织和细胞,结缔组织和间叶组织,自身免疫病和结缔组织病与胶原先天缺陷可能存在关联。
骨骼系统遗传病相关基因及其功能网络,可以帮助进一步理解子宫内膜异位症炎症纤维化等病理过程和机制。相关基因变异,临床病例可能会呈现子宫内膜异位症,卵巢早衰或减退表现。
骨骼系统遗传病的相关基因及疾病,可以参阅王若光前期课件。
骨骼系统遗传病的这些基因和信号通路的异常,不但是骨骼系统发育异常的原因,同时这些基因功能也与子宫内膜异位症等结缔组织病存在关联。
部分子宫内膜异位症易于受孕,多数子宫内膜异位症受孕困难或成为难治性不孕。子宫内膜异位症受孕难度与配子和合子损伤,内分泌相关的黄体不足或卵泡未破裂黄素化综合征,卵巢功能减退,子宫内膜容受性,炎症纤维化及免疫炎性反应相关。
受孕窗是卵子成熟具有受精能力的时间与排卵释放接触到精子的时间段。子宫内膜异位症常常被挤压受孕窗,因为存在不同程度的卵泡未破裂黄素化综合征(LUFS),加上内膜容受性差,则受孕更为困难。
子宫内膜异位症影响人体受孕是全方位的。也是配子和合子(受精卵损伤,染色体重组异常)的原因。因此治疗上,清晰的病理生理与中西医结合方法调治,可能提高治疗效率。
子宫内膜异位症存在黄体不足,黄体不足是子宫内膜异位症复杂病理生理的重要一环。
长期以来,基础研究和临床实践中,对雄激素的认知均十分有限。我们观察到,子宫内膜异位症常见低雄测值。这也是内异症雌激素放大,缺乏对抗的原因之一。 同时也是内膜易受损和宫腔粘连易发因素及修复困难,子宫异常出血,子宫内膜蠕动波增强的原因之一。
我们经过观察发现,雄激素偏低时,会产生多方面病理生理效应。
胆固醇转化为类固醇激素的通路和机制,是妇科和生殖内分泌的基础。对其深入理解,才可真正理解并进入正确之途,摆脱形而上学式的套路。
我们长时间观察认为,子宫内膜息肉是子宫内膜异位症在位内膜的最显著病理变化。子宫内膜息肉并不是孤立问题,反复宫腔镜手术并病理检查并不是万分必行。理解子宫内膜息肉与内异症的关系时,才能更加科学处理息肉及理解其与内分泌和炎症纤维化的关联性。
孕激素抵抗是子宫内膜息肉,子宫异常出血,子宫内膜异位症在位和异位病灶,腺肌症,子宫肌瘤等问题的核心机制之一。
前列腺素作为炎症介质,上图可以清晰理解其转化生成机制及药物靶点原理。前列腺素产生的病理效应是子宫内膜异位症临床全部症状的基础。
子宫异常出血病例中,多数可以或多或少找到子宫内膜异位症的踪迹。内膜稳定性差及修复机制不足等,是子宫内膜异位症的病理特征之一。
内膜增生过长,内膜纤维化,内膜团状增生,月经过多,膜样痛经,内膜崩解不充分等,在部分子宫内膜异位症病例中常因大出血而切子宫或贫血加剧。
经前期综合征(晚黄体期综合征)严格意义上来说,并不算是一个疾病。但我们认为,经前期综合征实质是子宫内膜异位症的特征表现之一。也是子宫内膜异位症的经前典型表型。
子宫内膜异位症无论孕前或孕后,易呈现低凝。炎症免疫出血凝血相互交织。
临床常见子宫内膜异位症患者纤维蛋白原偏低,可能与纤维消耗有关。同时也是内异症易出血或低凝的链条之一。
子宫内膜异位症的修复能力差,同时贫血,维生素D缺乏,钙铁不足等常见。肠道紊乱,也是维生素微量元素,铁钙缺乏的原因之一。
子宫内膜异位症及黄体功能不足者孕后子宫张力高而绒毛板隆起,易宫缩春梦,子宫张力高致腹痛、下坠等表现,孕中期可致宫颈变短,宫颈机能不全或宫口开及早破水,或宫内出血或胎盘早剥而妊娠失败不可避免。
子宫内膜异位症、黄体功能不足,卵巢功能减退三者交织。其之间关系一般可以概括为:黄体功能不足不一定合并子宫内膜异位症。子宫内膜异位症会存在黄体功能不足。黄体功能不足不一定存在卵巢功能减退,但卵巢功能减退绝多数合并黄体功能不足。子宫内膜异位症一定存在卵巢功能减退,卵巢功能减退不一定合并子宫内膜异位症。
黄体功能不足初期可表现为雌激素偏高、效应放大,孕雄不足不明显。进一步发展时,严重黄体不足时,孕雄雌会均偏低,同时表现为卵巢功能显著减退。
子宫内膜异位症初中阶段主要表现为雌激素高效应放大,孕激素抵抗,雄激素水平低。进一步发展,损伤性腺,导致卵巢功能减退和配子损伤。
临床上部分子宫内膜异位症病例,可合并多囊卵巢综合征,或被诊断为多囊卵巢综合征,因为存在不排卵或排卵不规则稀发,或高雄,或高胰岛素高及抵抗存在,或糖尿病进展,或体重超标,糖脂代谢异常等。
在病理生理上,一般子宫内膜异位症表现为黄体不足,甚至卵巢功能减退,可呈现“少囊”表现,子宫内膜异位症许多表现甚至与多囊卵巢综合征存在相反特征。
但是,临床上可以看到一些病例,具有子宫内膜异位症的临床和诊断指征,同时又合并多囊卵巢综合征特征改变如不排卵,排卵稀发,或高雄,或高胰岛素高、抵抗,皮肤痤疮等。这种病例的病理生理进一步分析是,就会发现与我们多年来坚持观点一致:即排卵障碍、不排卵,或高雄等多囊卵巢综合征表现和发展,主要是糖脂代谢的异常,即糖脂代谢异常是多囊卵巢综合征呈现临床表型的原因。也就是说,多囊卵巢综合征的实质是糖尿病进展的结果。当高胰岛素高及胰岛素高抵抗存在时,影响卵泡发育和优势化受阻,高募集而呈多囊样改变。糖脂代谢负担过重及糖尿病在女性无论任何年龄(甚至30~50岁)时,都可引起排卵障碍和卵泡发育慢,或募集或无排卵出现。
因此,我们二十余年来,一直主张多囊卵巢综合征核心和实质是阻止糖尿病进展,改善糖脂代谢才能真正阻止多囊卵巢综合征,才能让多囊卵巢综合征恢复自然排卵。一些体重低者,也表现为多囊征象时,多与遗传因素相关的脂肪营养不良相关,这也是胰岛素敏感性下降,高胰岛素高、胰岛素抵抗的不同病理生理表现形式。只有理解遗传病中关于脂肪营养不良相关的基因功能和病理生理效应,就极易理解瘦多囊的形成机制,以及才能理解产前宫内生长迟缓或低出生体重,而青春期后出现多囊卵巢综合征表现的相关机制。UPD和印记基因遗传病Prader-Willi Syndrome的生长发育等相关病理生理机制也为多囊卵巢综合征病理生理提供了很好理解借鉴。
任何增加胰岛素高、抵抗的因素,或增加脂糖代谢负担的因素,都可能导致多囊卵巢综合征的代谢进一步紊乱加剧,病理生理的复杂性进一步发展。
多囊卵巢综合征相关的糖尿病是不容回避的核心问题,任何多囊卵巢综合征研究、诊治或药物使用,均不能忽视糖尿病及期进展问题,忽视糖尿病进展,均提示对多囊卵巢综合征病理生理特征认知层次的低下和盲目。
子宫内膜容受性差(分泌和蜕膜化不足及其性腺、盆腔、内膜炎症效应)是黄体功能不足及子宫内膜异位症的核心之一,也是导致不孕,或种植失败,反复不着床的原因。
子宫内膜异位症内分泌呈现黄体功能不足特征,子宫内膜异位症是黄体功能不足的原因,也是黄体溶解,卵巢早衰和卵巢功能减退的主因。
无论是相对黄体功能不足或绝对不足(包括低雄),都与子宫内膜异位症存在密切相关联。
情绪易焦虑是子宫内膜异位症的性格特征之一。
卵巢功能减退、黄体功能不足,子宫内膜异位症常常可以合并。卵巢功能减退不一定会有子宫内膜异位症,而子宫内膜异位症多必然合并卵巢功能减退和黄体功能不足。黄体功能不足不一定卵巢功能减退,而卵巢功能减退多必存在黄体功能不足。
黄体功能不足及子宫内膜异位症,合并高胰岛素高且抵抗时,不建议服二甲双胍
由于日常生活压力或焦虑,或不科学使用激素类药物等,黄体功能不足及子宫内膜异位症患者常见合并高胰岛素高及胰岛素抵抗,许多医生会处方二甲双胍。我们的经验是不建议服用二甲双胍,因为可能进一步降低雄激素,肠道功能紊乱,增加外周乳酸及累积,疲劳感加重。我们对此类患者会建议通过生活方式进行调整,低淀粉低糖低盐饮食,舒缓运动,不建议晨练,下午4点到9点之间运动。适当肉食而与淀粉糖类分开。心情愉快,心态放宽等是最好的方法。因为使用二甲双胍弊多利少。因此黄体功能不足或子宫内膜异位症患者,宁愿高胰岛素高及抵抗,这样利于生长因子生成,利于卵巢功能。盲目使用二甲双胍反而不利于卵巢和内分泌功能。而黄体功能不足或子宫内膜异位症多数体重并不超标,对于没有体重超标,或雄激素偏低者,不建议使用二甲双胍。而生活方式(饮食运动情绪作息),避免不恰当激素,是最好的改善高胰岛素高及抵抗的方法。
综合权衡二甲双胍的药理效应对黄体功能不足及子宫内膜异位症的利弊,我们不建议此类人服用二甲双胍。不如运动和生活方式的改变更有利。使用二甲双胍也不会增加这些人的妊娠成功率。二甲双胍使用则会进一步加重胃肠功能紊乱和外周乳酸累积。
中药调经的目的和实质是强化和建立生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化。看到临床许多医生在使用达英35,优思明等COC药物人工周期过程中,仍然在服用中药,这样是不科学的,提示对中药调经的机制并不了解有关。
中医药的医生和培养,最为重要的是植物学,化学,植物化学,药理和毒理学,这是医生的基础。这样才能真正理解中医药的真缔和发展中医药,才能真正理解中医学的实质和精髓。任何医生缺乏化学(生化,植化,物化)等相关化学知识,或药理毒理学知识时,均可能难以真正提高临床专业层次。
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