摘 要
全球恶性肿瘤发病人数和死亡人数仍呈逐年上升趋势,严重威胁人类健康与生命,造成巨大的疾病负担。在人口众多,且老龄化日益加重的中国,这种趋势尤其严重。肿瘤的预防和治疗已纳入国家卫生健康政策纲要与国民营养计划。肿瘤的发生、发展是遗传因素和环境因素等共同作用的结果。随着科学的发展,已确定了营养水平是影响肿瘤预防与治疗的重要因素。精准营养是摒弃“一刀切”的营养方式,根据生活方式、饮食环境暴露、遗传学、微生物学、代谢组学、生物标志物等将人群分为不同的亚组,形成更科学合理的饮食建议方案或营养干预策略。肿瘤的发生、发展常伴随着营养的失衡与代谢的紊乱,因此本文围绕肿瘤与营养的关系,探讨肿瘤与营养代谢组学(包括一碳代谢及其叶酸调控的代谢)的研究进展与发展方向,以期在未来建立更适合中国人群的肿瘤与精准营养全方位、全生命周期管理标准与指南,最终降低肿瘤的发生率和肿瘤的疾病负担,提高肿瘤的治疗效果,改善肿瘤患者的生活质量,并提升健康水平。
关键词:一碳代谢;肿瘤;叶酸;精准营养
肿瘤的发生多是遗传易感性、不合理饮食、不健康生活方式等多因素长时间交互作用造成机体代谢内稳态失衡的结果,其中一个非常重要的因素是营养,而营养在医学实践中最重要的特征是使慢病防控的窗口前移。这一领域的研究逐渐受到流行病学和临床医学的重视,然而肿瘤与精准营养的研究尚存在诸多问题与挑战,如目前国民肿瘤相关人群的营养状况普查数据缺乏;基于我国人群营养与肿瘤的临床研究数据较少且质量不高;肿瘤营养膳食补充产品及证据多来源于欧美发达国家人群;尚未制订关于代谢调节和健康改善的肿瘤营养方案等;以上问题不仅制约了我国肿瘤营养学科的快速发展,也对国民健康带来了巨大的风险和隐患。
精准营养旨在根据个人的遗传背景、代谢特征和环境暴露中的一个或多个因素调整饮食方案或营养干预,达到预防和管理慢性病的目的。通过个体特征来实施营养策略,从而实现健康管理、疾病预防、疾病治疗和健康优化的目标。随着基因、转录、代谢、蛋白质和微生物等各种组学以及大数据分析技术的发展,为实现精准营养及产业化发展提供了巨大的机遇。各种分析检测技术、多种组学学科、系统生物学和大数据的结合将极大地促进肿瘤治疗与特定营养素或其他膳食因子相关的新型生物标志物的发现。未来基于组学的肿瘤与精准营养研究可为肿瘤的防治提供更加精准的饮食建议和营养干预方案。
1 肿瘤与营养代谢组学
肿瘤是一种代谢及生活方式相关性疾病[1] ,肿瘤细胞的水、葡萄糖、蛋白质、脂肪、维生素和矿物质等营养素的代谢都有其鲜明的特点,这些发现带来了肿瘤预防、肿瘤诊断上的革命,还促进肿瘤治疗上的飞跃——营养治疗及代谢调节疗法[2]。营养代谢组学是营养学研究的一个新兴领域,有望在解释饮食营养与健康之间的相互作用方面发挥重要作用。作为组学科学的一个新兴领域,营养代谢组学对精准营养的各个方面都至关重要。它可用来综合描述食物中数千种化学物质的特征,识别人类生物体液或组织中的食物副产品,描述营养缺乏或过剩,监测对饮食干预产生的生化反应,在大规模的队列研究中追踪短期或长期的饮食习惯,并指导营养疗法的发展。通过过去20年组学技术的发展,食品和营养的定义已从能量和宏量/微量营养素来源转变为决定健康风险的基本暴露因素。理想的肿瘤型特殊医学用途配方食品除为宿主提供能量及营养素外,还应该可纠正或干扰肿瘤代谢、抑制肿瘤生长,发挥营养代谢调节治疗作用。
尽管肿瘤的代谢具有高度异质性,并且受解剖学定位、肿瘤亚型、遗传特征和其他因素的驱动,但一些肿瘤类型已经显示出对某些营养素(如谷氨酰胺和半胱氨酸)的代谢依赖性[3-4]。营养物质的可用性取决于营养物质从血液循环向肿瘤细胞的输送,因此,代谢产物的浓度根据从饮食中摄入的不同而存在显著差异[5]。营养代谢组学也反映了个体代谢异质性背景下的饮食摄入,包括肝脏功能、肠道微生物组、肌肉和脂肪代谢等综合因素[6-8]。1970年以来,人类在肿瘤基因研究上做了大量工作,观察发现,绝大多数癌基因及抑癌基因在细胞代谢中发挥关键作用,癌基因的激活和抑癌基因的失活促进代谢重编程,主要涉及5条代谢途径:①有氧糖酵解(aerobic glycolysis);②谷氨酰胺分解(glu-taminolysis);③一碳代谢(one-carb on metabolism); ④磷酸戊糖通路(pentosephosphate pathway);⑤脂肪酸从头合成(de novo synthesize fatty acids)。这5条代谢通路使肿瘤细胞由单纯的产生能量转变为产生大量氨基酸、核苷酸、脂肪酸及细胞快速生长与增殖需要的其他中间产物[1,9]。
利用外泌体代谢组学分析的研究发现肿瘤相关成纤维细胞来源的外泌体内包含多种代谢物,包 括氨基酸、脂质以及三羧酸循环的中间产物,癌细胞能够使用这些中间产物进行中心碳代谢,在营养应激条件下促进肿瘤生长,表明中心碳代谢在肿瘤发生、发展过程中扮演了重要角色[10]。中心碳代谢又称为能量代谢,维持着生命体最基本的生命活动,在代谢网络中扮演着重要的角色,它是碳元素从营养物质变成生物物质途径的重要组成。中心碳代谢包含糖酵解、三羧酸循环和磷酸戊糖途径,还包括氨基酸、脂质等物质分解产生底物进入三羧酸循环参与代谢的过程。中心碳代谢一方面为生命活动提供ATP等能量物质,另一方面也为其他如氨基酸、葡萄糖、核酸和脂肪酸的生物合成提供了丰富的底物;且中心碳代谢中关键酶的酶活性及蛋白表达水平具有遗传分辨性,类似于表型,可用于大致的种属分辨[11]。鉴于中心碳代谢在所有生命体中的重要作用,研究其代谢物的表达具有非常重要的意义。
近年来,肿瘤与营养代谢组学的研究更多地集中在特定的代谢物和途径,以防止肿瘤风险及其并发症的发展。这一趋势可导致对肿瘤患者进行精细的亚分类,并根据个体的代谢特征进行个性化的营养治疗。
2 肿瘤与一碳代谢
一碳代谢是一种普遍的代谢过程,主要负责生物合成、氨基酸稳态、维持表观遗传、调节细胞的营养状态等。肿瘤的发生、发展与一碳代谢紊乱也密切相关,其机制可能在于改变的核苷酸合成与甲基化反应[12]。人类表型的多样性主要是由遗传多态性所决定,但当这种多态性发生在基因的编码区时,则会影响到蛋白质的功能,进而影响到代谢通路, 失衡的代谢往往成为肿瘤发生的基础和前提[13]。
一碳代谢中主要包括叶酸循环和蛋氨酸循环,其中包含了多种营养素与代谢物,它们与肿瘤的关系也是今后肿瘤预防与治疗的关键点[14]。研究显示在叶酸循环中,在癌前病变存在之前,叶酸的代谢、丝氨酸与甘氨酸的相互转化可以发挥肿瘤的预防作用,而一旦癌前病变形成,给予叶酸以及丝氨酸等营养素可能会为肿瘤细胞的生长提供DNA前体物来加速肿瘤进展[15]。基于一碳代谢途径产生的抗叶酸类药物,在肿瘤治疗方面也起着非常积极的作用,以叶酸干预作为肿瘤预防的手段可能需要注意时间节点[16]。在蛋氨酸循环中,S-腺苷蛋氨酸与S-腺苷同型半胱氨酸的代谢与DNA甲基化水平息息相关,DNA低甲基化可以促进原癌基因表达和上皮细胞增殖,增加肿瘤风险[17]。
围绕一碳代谢的营养代谢组学研究已逐渐成为营养基础学科与营养流行病学的交叉热点领域之一。临床和流行病学研究在这些方面虽然积累了大量的证据,但是不同人群、环境、生活方式、营养水平等因素混杂其中,表现为不一致,乃至彼此冲突的结果均有报道。这提示研究者,特定的结果和推论只产生于特定的研究人群,在大力倡导“精准医疗、精准营养”的今天,对人群进行特定的基因型分层研究,特定基因型的携带者,可能存在不同的可干预的肿瘤风险因子,寻找出这些不同的肿瘤预防靶标,施以不同的预防策略,在技术上是完全可行的。一碳代谢为肿瘤的发生、发展提供所需的前体物质,其代谢产物也能够在肿瘤预防中发挥关键作用[18]。事实上,在肿瘤防治之外,叶酸循环和同型半胱氨酸代谢密切相关的一碳代谢途径在神经系统,心血管疾病等方面具有非常重要的研究价值[19-20]。
3 肿瘤与叶酸调控的代谢组学
叶酸是一类水溶性B族维生素,在小肠内吸收后进入一碳代谢通路,依次转化为四氢叶酸、5,10-亚甲基四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸,参与同型半胱氨酸代谢合成甲硫氨酸,继而生成S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine,SAM)[21]。叶酸通过一碳代谢循环直接或间接参与了DNA和RNA的合成,以及DNA的甲基化,因此在细胞分裂与生长过程中具有重要作用。研究表明,叶酸缺乏与神经管畸形、巨幼细胞贫血、唇腭裂、抑郁症、脑卒中等疾病均有直接关系。然而,由于二氢叶酸还原酶(di-hydrofolate reductase,DHFR)、亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)等突变后酶活性降低,偏大剂量的长期补充合成叶酸则会造成体内未代谢叶酸(unmetabolized serum folicacid,UMFA)蓄积,UMFA对肿瘤发生等风险的影响日益受到关注[22]。
在观察性研究中,叶酸水平与肿瘤风险呈现负相关关系。一项纳入83篇病例对照研究的meta分析结果显示,血清低叶酸水平与肿瘤风险上升有关(MD=-2.68,95%CI=-3. 21~-2.15),并且在不同肿瘤类型中没有差异[23] 。高叶酸摄入量与食管癌(OR=0.64,95%CI=0.53~0.76)[24]、结直肠癌(OR=0.71,95%CI=0.59~0.86)[25]、乳腺癌(OR=0.85,95%CI=0.79~0.92)[26]风险降低相关,并且具有剂量-反应关系。多项研究表明,叶酸缺乏会诱导尿嘧啶错误整合到DNA中,从而导致染色体稳定性降低,继而断裂,这是叶酸缺乏致癌的一种可能机制[27];叶酸缺乏会导致的DNA低甲基化,可使关键原癌基因和抑制基因的表达发生改变。然而,干预性研究却显示出了不一致的结果,推测叶酸可能会在癌前病变出现之前阻止肿瘤的发展,而一旦癌前病变形成,给予叶酸可能会为癌细胞的生长提供DNA前体物来加速致癌[28]。
叶酸发挥生理作用的一碳代谢过程,发生于线粒体和胞质中[29],这需要叶酸分子穿过细胞膜进入细胞的特定区室,在叶酸缺乏、过量等情况下,正常和肿瘤细胞中的还原型叶酸载体(reduced folate carrier gene,RFC)蛋白的表达会出现相应的变化[30],这可能是机体对叶酸代谢维持内稳态的一种表现。当给予小鼠骨化三醇[1,25-(OH)2D3]处理后,伴随着维生素D受体的活化,RFC的mRNA、蛋白表达都有显著上升,相比对照组,最终实验组小鼠大脑中的还原型叶酸的浓度,上升达6倍[31-32]。说明维生素D的补充,可增强叶酸的利用。据此,对于RFC相关功能性位点的特定基因型携带者,或叶酸吸收、转运活力不佳者,在补充叶酸的同时,给予维生素D强化从而增加叶酸在组织中的吸收与分布,是一个潜在的治疗途径。这是一种从优化主体,即补充剂使用者的吸收和利用方面进行干预的新思路。
Meta分析结果表明血液维生素D水平与乳腺癌[33]、结直肠癌[33]、肝癌[34]、膀胱癌[35]及肺癌[36]发生风险之间存在显著负相关,而与前列腺癌[37]、黑色素瘤[38]之间存在正相关。在中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial,CSPPT)基础上,进一步开展巢式病例对照研究(nested case-control study),探索维生素D与肿瘤风险的关系;结果表明中国高血压人群中,较低的维生素D患者有更高的总肿瘤发生风险[25(OH)D<15.1μg/L,OR=2.08;95%CI=1.20~3.59][39]。维生素D的抗肿瘤作用主要来自其活性代谢物1,25(OH)2D3与受体的结合而发挥相关生物学功能。可能的作用机制包括抗炎、抗氧化、DNA损伤修复、叶酸主导的一碳代谢调控以及抑制细胞增殖并诱导分化等[40]。
4 肿瘤精准营养展望
精准营养是根据人类的个体特征来实施营养策略,从而实现健康管理、疾病预防、疾病治疗和健康优化目标的学科。精准营养建立在营养生物学研究、观察性研究、随机对照试验等多学科数据所获得的认知和理解的基础之上。同时,新兴和先进的组学技术也有助于建立强大的个性化营养数据库,方法和技术的结合能够更好地理解营养干预对个体和群体的潜在影响。
以本期论述内容为例,多组学多靶点的精准营养研究,对于碳代谢途径在肿瘤发生中的作用的认识,将有助于预防肿瘤、肿瘤临床治疗与管理的提高,也为研发抗肿瘤药物提供科学依据。此外,一碳代谢通路中的多个功能性多态性位点,被证明与肿瘤患者的用药选择和预后相关,如果这种关系可在更大样本量的人群研究中得以证实,则对肿瘤患者的临床治疗具有非凡的指导意义。
为了深入贯彻和落实《“健康中国2030”规划纲要》《国民营养计划(2017-2030年)》关于全民营养健康提出的重大战略目标,积极响应党和政府的号召,“中国精准营养与健康KAP真实世界研究” 由首都医科大学作为牵头单位,在国内临床营养学等多学科专家和专业协会的推动下于2021年正式启动。随着研究的开展,有望围绕肿瘤、心血管和肥胖等疾病,建立流行病学、生物学和医学与营养组学(基因组学、表观遗传学、转录组学、蛋白质组学、微生物组学和代谢组学)等不同方向的多学科协作团队,为国内国际制订标准提供高质量的科学依据和循证证据,从而进一步推动中国精准营养行业的持续创新发展,抢占精准营养研究国际制高点。基于百万队列研究人群的膳食习惯、活动方式、生活行为和营养数据信息的采集与分析,探索饮食营养与疾病的生理机制,预测营养健康结局、开发营养决策支撑算法,提供饮食优化,得到精准营养循证证据,从而建立营养科学评估、干预的全面和动态精准营养解决方案,最终达到全民预防疾病和保持健康的目的。
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