阿托品控制近视增长的研究进展

 

文章来源：贺美男,魏瑞华. 阿托品控制近视增长的研究进展[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志, 2016, 18(10): 632-635.

摘  要

近年来青少年近视发生率逐年上升，并且呈低龄化趋势。目前，用于治疗和控制近视增长的方法很多，如框架眼镜、角膜塑形镜、药物等，治疗和控制效果各异。其中，阿托品在控制近视增长方面效果显著，高浓度（1%、0.5%、0.1%）阿托品可以有效抑制近视屈光度和眼轴的增长，但同时伴有一些由药物本身药理作用引起的不良反应，如畏光、视近模糊等，而低浓度（0.01%）阿托品在保留近视控制作用的同时，不良反应相对较轻，患者接受度较高。现就阿托品在控制近视增长方面的一些研究进展做一综述。

关键词   阿托品；  近视；  治疗结果；  不良反应

基金项目：国家自然科学基金（81100646）；天津市自然科学基金（JCYBJC26000）

全  文

近视是导致视力受损和盲的全球性的公共卫生健康问题，在西方国家，成人近视发生率为30%以上，而在亚洲国家，近视发生率更高[1-5]。现阶段用于治疗和控制近视的方法多种多样[6-8]，如框架眼镜中的渐进多焦点眼镜、双焦眼镜、双焦软性角膜接触镜、硬性透气性角膜接触镜（RGPCL）、角膜塑形镜、屈光手术、药物（如阿托品、哌仑西平、多巴胺）等。Walline等[6]对以上干预措施的效果进行了统计分析，结果显示配戴低矫眼镜的儿童比戴足矫眼镜的儿童每年近视增长多0.15 D， 而RGPCL对近视增长没有影响，渐进多焦点眼镜和双焦镜可以放慢近视增长速度，每年比配戴足矫眼镜少增长0.16 D，而毒蕈碱受体拮抗剂对近视的控制效果最明显，其中以阿托品效果最好，每年比对照组少增长0.80 D。高浓度阿托品（1%、0.5%、0.1%）控制近视效果好，但不良反应重，相比之下，低浓度阿托品（0.01%）在保留近视控制效果的同时，把不良反应降到最低，不失为控制近视增长的最佳选择[9-11]。

1  阿托品的临床近视治疗研究

阿托品应用于临床治疗近视最早可以追溯到20世纪80年代，至今已有40多年历史[12]。2014年Li 等[13]对4项病例对照研究及7项队列研究做了Meta分析，结果表明：对于亚洲儿童，病例对照研究和队列研究分别显示阿托品每年减缓近视进展为0.55、0.54 D；对于白种人儿童，队列研究显示阿托品每年减缓近视进展为0.39 D，表明阿托品控制近视效果显著，且对亚洲儿童比对白种人儿童更有效。2016年Shih等[14]的报道也认为阿托品对于近视的控制作用效果显著。

长期使用阿托品规律滴眼，可以有效控制近视进展[4，15-17]。Shih等[18]分别用0.1%、0.5%的阿托品溶液滴眼，发现用0.5%阿托品滴眼治疗者，近视度数基本不变（每年仅升高-0.04 D），对照眼平均增加了-1.06 D；用0.1%阿托品滴眼者近视仍有进展，但进展较慢（平均每年增加-0.47 D）。Shih等[19]的另一项研究显示，0.5%的阿托品联合多焦点眼镜可以有效控制近视，但单独使用多焦点眼镜对近视没有控制效果，表明在近视控制过程中，可能是阿托品在起作用。Chua等[20]采用1%的阿托品溶液为实验组的200名儿童进行规律点眼（每天1滴），随访2年后发现实验组儿童2年内屈光度增长小于0.50 D，而对照组屈光度增长则大于1.00 D。

以上临床试验证明阿托品确实可以有效控制近视进展，有人猜想其控制作用是否与阿托品的给药浓度有关，于是Chia等[21]进行了1项为期2年的前瞻性随机双盲临床试验，分别用0.5%、0.1%、0.01%浓度的阿托品给近视儿童进行双眼规律点眼（每晚1次），将研究结果与Chua等[20]的结果进行对比得出，1%、0.5%、0.1%、0.01%浓度的阿托品分别可以减缓近视进展80%、75%、70%、60%，即阿托品对于近视的控制具有浓度依赖性。

Lin等[22]选择22名近视并伴有屈光参差的儿童，给近视度较高的眼1%阿托品点眼（每3天1次），随访7～16个月，共有13名完成试验，结果显示，阿托品眼的屈光度从最初的（-1.92±0.91）D降为（-1.28±1.09）D，对侧眼屈光度从最初的（-0.08±0.99）D升高到（-0.81±1.07）D，差异具有统计学意义；阿托品眼的眼轴长度从（24.11±0.69）mm缩短至（24.00±0.78）mm，对侧眼的眼轴长度则从（23.37±0.82）mm增长至（23.71±0.84）mm，差异具有统计学意义；其中10名（76.9%）儿童的屈光参差度降低到0.50 D以下，差异具有统计学意义，说明阿托品有望作为一种治疗屈光参差的新方法。

近期，Loh等[23]对ATOM 1的受试者进行了1项回顾性的队列研究，将阿托品治疗近视期间，每年近视增长仍高于0.50 D的儿童归为增长组，其余为非增长组，将2组遗传学数据进行统计分析，结果显示，增长组儿童的父母双方都有近视，开始配戴近视眼镜的年龄较小，初始近视度偏高。因此，应用阿托品治疗近视时，使用人群具有选择性，如遇到具有以上特征的儿童，应该提前告知家长，即使使用阿托品控制近视，近视增长仍会相对较快。

2  阿托品控制近视的作用机制

阿托品是一种非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，在临床上多用于解除调节痉挛和散瞳等，具体控制近视的作用机制尚不明确。近期动物研究表明，阿托品可以抑制豚鼠形觉剥夺性近视的发生过程，但近视形成后应用阿托品，并不能减缓近视进展[24]。经典的调节紧张学说认为，阿托品是通过放松和解除调节张力达到控制近视的作用[25]。而目前，科学研究认为阿托品通过非调节机制控制近视，作用部位在视网膜和巩膜，且由M1和M4受体介导[26]。

Walline等[6]的对比分析结果显示，通过配戴欠矫眼镜、渐进多焦点眼镜和双焦眼镜减少调节并不能有效控制近视增长，由此推断阿托品控制近视增长是通过一种非调节机制来进行的。另外，鸟类的睫状肌是横纹肌，调节作用应该不受阿托品影响，但实验表明阿托品可以有效控制小鸡近视模型的近视进展，所以阿托品控制近视不完全依赖于其对调节的抑制作用[27]。

Gallego等[28]对诱导的小鸡近视模型进行阿托品治疗，发现阿托品在抑制近视进展期间，巩膜的形态学变化比较明显，巩膜神经纤维层增厚，而软骨层变薄，这些变化导致屈光不正向正视化方向恢复，眼球停止增长，因此认为阿托品是通过巩膜纤维层发挥控制近视作用。为了评估阿托品对巩膜组织中M1-M5受体mRNA水平的影响，Barathi和Beuerman[29]对阿托品治疗后的小鼠巩膜组织用M1-M5受体的特异性引物进行PCR分析，结果显示巩膜组织中M1、M3、M4受体的mRNA水平有上调趋势，而M2、M5无明显变化。Arumugam等[30]把23只树鼠随机分成4组，其中3组动物每只随机选择一眼作为治疗眼，分别注射MT3（选择性作用于M1受体）、MT7（选择性作用于M4受体）、磷酸盐缓冲生理盐水，同时配戴一个半透明的遮光板进行形觉剥夺，另一眼仅注射缓冲液，且不遮挡作为对照，5 d后停止注射。另一组作为标准对照组，一眼配戴半透明遮光板，另一眼不遮挡，双眼均不注射任何药物。观察12 d后显示标准对照组、缓冲液组、MT3组、MT7组屈光度增长分别为（-7.5±3.4）D、（-4.3±1.4）D、（-0.7±0.2）D、（-0.7±0.4）D，各组之间差异有统计学意义，说明选择性作用于M1和M4受体的毒蕈碱受体拮抗剂对形觉剥夺性近视增长具有显著的抑制作用，阿托品是一种非选择性的毒蕈碱受体拮抗剂，对不同受体均有作用，因此，猜测阿托品对近视的控制作用是通过作用于M1和M4受体来实现。

3  阿托品控制近视的不良反应

研究显示降低阿托品的给药浓度，可以提高患者的耐受性和依从性[31]。Chia等[21，32]在ATOM2的研究中发现，阿托品对近视的控制作用具有浓度依赖性，且浓度越高，控制效果越好，同时，药物引起的不良反应也越明显，相反，低浓度阿托品（0.01%）在保持较高的近视控制效果的同时，不良反应相对较轻，患者耐受性较高。

3.1  瞳孔散大、畏光和视近模糊

阿托品作用于瞳孔括约肌中的M受体，与之拮抗，使括约肌麻痹，瞳孔散大，进入眼内的光线增多，造成畏光现象；阿托品还可以选择性地阻断胆碱能神经对睫状肌的支配作用，解除调节，造成调节麻痹，视近困难。Cooper等[33]对一系列低浓度的阿托品对瞳孔和调节的影响做了相关实验研究，发现0.02%的阿托品是不引起临床症状的最高浓度，平均瞳孔散大3 mm，调节力剩余8 D以上，不会引起受试者的不适感。

3.2  停药回退现象

长期规律使用阿托品可以有效控制近视增长，但停药后会有不同程度的屈光度回退现象，但是相比对照组的近视增长情况，阿托品对近视的控制作用是不可忽略的。研究表明，阿托品浓度越高，对近视的控制作用越强，同时，停药后屈光度回退越明显，0.01%阿托品相比其他浓度阿托品，在近视控制作用较强的同时，回退现象最轻，且不良反应恢复较快[21，32，34]。因此，Chia等[21，32]和Tong等[34]认为可以通过降低阿托品的给药浓度来减少屈光度回退现象。

3.3  调节力和近视力变化

阿托品可以选择性地阻断胆碱能神经对睫状肌的支配作用，造成暂时调节麻痹。长时间使用阿托品点眼控制近视有可能会造成调节力永久下降或者近视力得不到恢复，但Tong等[34]对ATOM2试验中的儿童进行停药1年后的观察研究发现，停药1年后0.5%、0.1%、0.01%阿托品组的调节力分别为13.24+/-2.72 D、14.45+/-2.61 D、14.04+/-2.90 D，均得到恢复，同时logMAR视力也恢复到用药前水平。

3.4  眼压变化

阿托品使用后，瞳孔散大，虹膜退向周边，使前房角变浅，阻碍房水回流，可能会引起眼压（IOP）升高。Wu等[35]对621名近视儿童随访3年，其中阿托品治疗组489名，对照组132名，结果显示2组之间IOP差异无统计学意义，所以短期内使用阿托品无引起高眼压的风险。

3.5  视网膜和视神经的光损伤

瞳孔散大后，进入眼内的光线增多，到达视网膜和黄斑的光线也会增多，理论上容易造成视网膜和视神经的光损伤和药物毒性。宋前方[36]通过观察阿托品点眼后患者的视觉电生理和视觉诱发电位后发现，长期使用阿托品并不会造成视网膜和视神经的光损伤，认为在儿童近视眼发展较快的时期可以使用一段时间的阿托品，但要注意密切随访，每半年进行一次视觉电生理检查，如果发现异常，立即停用阿托品。Chia等[37]选取了35名使用阿托品治疗的近视儿童，对他们进行跟踪随访，分别于治疗前，治疗后24、32个月时进行全视野视网膜电图检测，结果显示，近视儿童与非近视儿童相比，视网膜的敏感性有所下降，视锥细胞的功能会随年龄增长和近视程度下降，但并不受阿托品影响，说明使用阿托品治疗近视是安全的。

4  阿托品控制近视的局限性及展望

阿托品可以有效控制近视进展，同时也存在一些局限性，如患者的耐受性低、较高的失访率、不良反应较多以及患者的依从性差等。

今后在阿托品应用于近视治疗的研究中，我们应注意：①针对不同人种，阿托品对近视的治疗效果不同，需根据人种不同进行分别研究；②对于青少年，处在不同的年龄阶段，不同的起始近视屈光度，近视增长的速度不同，需根据年龄及近视程度分组进行进一步研究；③在儿童近视发展较快的时期，适当使用低浓度阿托品控制近视增长是安全有效的，但长期应用的安全性未知，所以，在应用阿托品治疗的同时，应时刻关注其安全性问题；④目前阿托品用于控制近视增长的作用机制尚不明确，需进一步进行动物研究，找出其作用路径，提高阿托品的选择性，减少不良反应。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-845X.2016.10.013

作者单位：300384 天津医科大学眼科医院

通信作者：魏瑞华，Email：[e-mail]