脑室外中枢神经细胞瘤(extraventricular neurocytoma，EVN)是一种罕见的神经细胞肿瘤，发生于鞍区的EVN更为罕见，目前全世界报道仅有2例，现将北京天坛医院神经外科手术治疗的1例EVN，并结合文献报告如下。
病例报告
患者女，58岁，因左眼视力下降，复视起病。体检：左眼视力0．6，右眼视力1．0，视野及眼底检查未见异常。MRI示：鞍内及鞍上囊实性病变，边界清楚，鞍底下陷，蝶鞍扩大，视交叉受压上抬，左侧海绵窦受累，T1、T2加权呈等信号，增强明显。影像学诊断为垂体腺瘤(图1a，b)。内分泌检查未见异常。
图1 a,b 鞍内及鞍上囊实性病变，边界清楚，鞍底下陷，蝶鞍扩大，视交叉受压上抬，左侧海绵窦受累，T1加权呈和T2加权呈等信号，增强明显；c.肿瘤近全切除，视交叉受压消失；d.肿瘤消退明显 图2 肿瘤病理：小圆细胞肿瘤弥散性生长，核圆形，卵圆形，部分细胞质空亮，偶见神经节样细胞，背景呈神经毡样结构伴血管内皮细胞增生（HE×200）
手术采用经蝶窦入路，术中见肿瘤质地致密坚韧，富含大量纤维条索结构，供血丰富，分块近全切除肿瘤。术后左眼视力恢复至0．8。激素检查示：血清皮质醇(COR)和FT3略降低，4 d后出院。复查头部MRI肿瘤切除满意(图1c)。
肿瘤病理(图2)：小圆细胞肿瘤弥散性生长，核圆形、卵圆形，部分细胞质空亮，偶见神经节样细胞，背景呈神经毡样结构伴血管内皮细胞增生。免疫组化：突触素(SYN)、Map-2、NF、S-100、Vimentin阳性。胶原纤维酸蛋白(GFAP)、CK8／18、EMA、神经元核抗体(NeuN)阴性，Ki67约2％。1p／19q检查不存在杂合性缺失。
病理诊断：EVN(WHO II级)。术后行放射治疗，复查MRI显示肿瘤消退(图1d)。随访1年未见肿瘤复发。
讨 论
中枢神经细胞瘤最早由Hassoun等在1982年描述并提出，约占中枢神经系统肿瘤的0．25％～0．50％，最初认为该肿瘤只发生在脑室系统内(室间孔和透明隔多见)，年轻人多见(平均发病年龄29岁)，无明显性别差异(男女比例1．02：1．00)，临床预后较好。1989年Ferreol和1990年Nishio等首次报道EVN，并在WHO中枢神经系统肿瘤分类第三版中描述为类似少突胶质瘤样肿瘤，直到2007第四版WHO中枢神经系统肿瘤组织学分类才正式将其独立划分出来，归为神经元肿瘤。
EVN可发生在脑室外的任何神经组织内，最常见的部位为大脑半球，其次是脊髓，此外小脑、颅底、丘脑、脑干等部位也有相关报道。但位于鞍区者发生率极低，至今仅有2例，其发生机制尚不清楚，该区域没有神经元或神经元祖细胞存在，故推断可能与胚胎形成时异位神经元错误迁移有关。
总结目前3例鞍区EVN患者，其临床表现以视力下降、视野改变最为常见。内分泌变化不明显，如{现异常可能与垂体柄受累有关。MRI的主要表现为：T1加权呈等信号，T2加权呈等或高信号，肿瘤呈结节样及周边强化，可伴有部分囊变(约50％)乏出血。CT可见斑点状钙化，需与颅咽管瘤相鉴别。
由于发病率低，最终确诊需靠病理学检查。肿雪免疫组化中表现为：SYN、NeuN、NSE阳性，GFAP目性，其中SYN的特异性和敏感性最好，如SYN表达阴性的，可考虑电镜和分子病理检查进一步明确诊断，个别病例NeuN和NSE可疑或呈阴性。
该肿瘤影像学上应与鞍区常见肿瘤相鉴别，如匡体腺瘤、颅咽管瘤、脑膜瘤等。病理学应与少突胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、神经节胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤等相鉴别。当少突胶质瘤或少突星形细胞瘤伴神经细胞分化时，也会有NeuN或SYN的表达，使其容易与EVN相混淆。
尤其是Rodriguez等报道了不典型性EVN可表现为1p／19q同时缺失，使其与少突胶质瘤的鉴别更加困难。Copper等研究发现在神经元肿瘤里几乎很少有异柠檬酸脱氢酶同工酶1(IDH 1)的表达，因此可以把IDH 1的表达作为区分少突胶质瘤与具有少突胶质瘤样形态的其他肿瘤的一个重要指标。另外，Olig2在神经元肿瘤中罕有表达，也可作为重要的参考指标。本组患者术前误诊为垂体腺瘤，术中发现肿瘤质地较韧，血供丰富，明显区别于垂体腺瘤，且切除困难，术后通过免疫组化明确诊断。
近年来，随着分子病理学迅速发展，对EVN的认识也更加深入，Rodriguez等报道的21例EVN病例中，1p／19q同时缺失率约占25％，且在组织学上具有一定的侵袭性。Myung等通过病理研究认为EVN主要特征为：(1)缺乏p53免疫表达；(2)MGMT启动子甲基化；(3)EGFR基因低频率扩增，并可将以上特征作为区别星形细胞或少突胶质细胞肿瘤的重要依据。
同时，他们通过array-CGH(微阵列比较基因组杂交技术)对2例EVN进行研究，发现其中1例复发可能与EGFR基因高度扩增有关，进而暗示EVN存在遗传异质性和潜在的分类亚型。目前已报道的2例鞍区EVN没有对相关分子病理进行研究，本组进行1p／19q检测，均未发现缺失。因此需要大量的病例和分组研究来进一步明确鞍区EVN的分子病理学特点。
复习文献结合病理学相关检查可考虑将EVN进一步分为典型和不典型两组亚型，从而对临床治疗和预后具有指导意义，不典型标准如下：核分裂活跃(1>3／10 HPF)，血管明显增生、坏死，或伴有MIB-1(Ki67)>3％，或1p／19q同时缺失。本组患者病理检查未发现不典型性，Ki67约2％，1p／19q未见缺失。
手术全切除是治疗鞍区EVN的最佳手段。由于肿瘤质地韧、供血丰富，内含大量纤维成分，且鞍区紧邻重要的神经血管结构，尤其是部分肿瘤侵及海绵窦结构，手术全切极其困难。目前已报道的2例均未达到全切，本例手术近全切除。
在Kane等报道的85例其他部位的肿瘤中，不典型EVN的全切率仅为13％。EVN术后是否需要放疗，目前尚存争议，但多数支持术后放疗。Kane等研究表明典型的EVN术后复发率和病死率为36％和4％，而典型中枢神经细胞瘤仅为28％和5％。不典型EVN的复发率和病死率为68％和44％，而不典型中枢神经细胞瘤仅为40％和20％。
可以看出EVN的预后较中枢神经细胞瘤明显变差，尤其是不典型EVN(约占EVN的27％)，复发风险高于典型EVN近2倍，且复发快，病死率高达10倍(随访98个月)。因此作者认为对于全切的典型EVN可暂不考虑放疗，对部分切除或不典型EVN，术后放疗有助于预后的改善及生存率的提高。本例术后经放射治疗，影像学显示肿瘤消退，随访至今未复发。化疗对EVN是否有效尚不明确，且目前报道的病例很少。
EVN虽与中枢神经细胞瘤均属WHOII级，但复发及病死率明显较中枢神经细胞瘤高，其预后与肿瘤的不典型性密切相关。本例病理未表现不典型性，Ki67约2％，1p／19q未见缺失，随访8个月，未见肿瘤复发，但仍需更长时间的随访，以明确其预后情况。
图1 a,b 鞍内及鞍上囊实性病变，边界清楚，鞍底下陷，蝶鞍扩大，视交叉受压上抬，左侧海绵窦受累，T1加权呈和T2加权呈等信号，增强明显；c.肿瘤近全切除，视交叉受压消失；d.肿瘤消退明显 图2 肿瘤病理：小圆细胞肿瘤弥散性生长，核圆形，卵圆形，部分细胞质空亮，偶见神经节样细胞，背景呈神经毡样结构伴血管内皮细胞增生（HE×200）
手术采用经蝶窦入路，术中见肿瘤质地致密坚韧，富含大量纤维条索结构，供血丰富，分块近全切除肿瘤。术后左眼视力恢复至0．8。激素检查示：血清皮质醇(COR)和FT3略降低，4 d后出院。复查头部MRI肿瘤切除满意(图1c)。
肿瘤病理(图2)：小圆细胞肿瘤弥散性生长，核圆形、卵圆形，部分细胞质空亮，偶见神经节样细胞，背景呈神经毡样结构伴血管内皮细胞增生。免疫组化：突触素(SYN)、Map-2、NF、S-100、Vimentin阳性。胶原纤维酸蛋白(GFAP)、CK8／18、EMA、神经元核抗体(NeuN)阴性，Ki67约2％。1p／19q检查不存在杂合性缺失。
病理诊断：EVN(WHO II级)。术后行放射治疗，复查MRI显示肿瘤消退(图1d)。随访1年未见肿瘤复发。
讨 论
中枢神经细胞瘤最早由Hassoun等在1982年描述并提出，约占中枢神经系统肿瘤的0．25％～0．50％，最初认为该肿瘤只发生在脑室系统内(室间孔和透明隔多见)，年轻人多见(平均发病年龄29岁)，无明显性别差异(男女比例1．02：1．00)，临床预后较好。1989年Ferreol和1990年Nishio等首次报道EVN，并在WHO中枢神经系统肿瘤分类第三版中描述为类似少突胶质瘤样肿瘤，直到2007第四版WHO中枢神经系统肿瘤组织学分类才正式将其独立划分出来，归为神经元肿瘤。
EVN可发生在脑室外的任何神经组织内，最常见的部位为大脑半球，其次是脊髓，此外小脑、颅底、丘脑、脑干等部位也有相关报道。但位于鞍区者发生率极低，至今仅有2例，其发生机制尚不清楚，该区域没有神经元或神经元祖细胞存在，故推断可能与胚胎形成时异位神经元错误迁移有关。
总结目前3例鞍区EVN患者，其临床表现以视力下降、视野改变最为常见。内分泌变化不明显，如{现异常可能与垂体柄受累有关。MRI的主要表现为：T1加权呈等信号，T2加权呈等或高信号，肿瘤呈结节样及周边强化，可伴有部分囊变(约50％)乏出血。CT可见斑点状钙化，需与颅咽管瘤相鉴别。
由于发病率低，最终确诊需靠病理学检查。肿雪免疫组化中表现为：SYN、NeuN、NSE阳性，GFAP目性，其中SYN的特异性和敏感性最好，如SYN表达阴性的，可考虑电镜和分子病理检查进一步明确诊断，个别病例NeuN和NSE可疑或呈阴性。
该肿瘤影像学上应与鞍区常见肿瘤相鉴别，如匡体腺瘤、颅咽管瘤、脑膜瘤等。病理学应与少突胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、神经节胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤等相鉴别。当少突胶质瘤或少突星形细胞瘤伴神经细胞分化时，也会有NeuN或SYN的表达，使其容易与EVN相混淆。
尤其是Rodriguez等报道了不典型性EVN可表现为1p／19q同时缺失，使其与少突胶质瘤的鉴别更加困难。Copper等研究发现在神经元肿瘤里几乎很少有异柠檬酸脱氢酶同工酶1(IDH 1)的表达，因此可以把IDH 1的表达作为区分少突胶质瘤与具有少突胶质瘤样形态的其他肿瘤的一个重要指标。另外，Olig2在神经元肿瘤中罕有表达，也可作为重要的参考指标。本组患者术前误诊为垂体腺瘤，术中发现肿瘤质地较韧，血供丰富，明显区别于垂体腺瘤，且切除困难，术后通过免疫组化明确诊断。
近年来，随着分子病理学迅速发展，对EVN的认识也更加深入，Rodriguez等报道的21例EVN病例中，1p／19q同时缺失率约占25％，且在组织学上具有一定的侵袭性。Myung等通过病理研究认为EVN主要特征为：(1)缺乏p53免疫表达；(2)MGMT启动子甲基化；(3)EGFR基因低频率扩增，并可将以上特征作为区别星形细胞或少突胶质细胞肿瘤的重要依据。
同时，他们通过array-CGH(微阵列比较基因组杂交技术)对2例EVN进行研究，发现其中1例复发可能与EGFR基因高度扩增有关，进而暗示EVN存在遗传异质性和潜在的分类亚型。目前已报道的2例鞍区EVN没有对相关分子病理进行研究，本组进行1p／19q检测，均未发现缺失。因此需要大量的病例和分组研究来进一步明确鞍区EVN的分子病理学特点。
复习文献结合病理学相关检查可考虑将EVN进一步分为典型和不典型两组亚型，从而对临床治疗和预后具有指导意义，不典型标准如下：核分裂活跃(1>3／10 HPF)，血管明显增生、坏死，或伴有MIB-1(Ki67)>3％，或1p／19q同时缺失。本组患者病理检查未发现不典型性，Ki67约2％，1p／19q未见缺失。
手术全切除是治疗鞍区EVN的最佳手段。由于肿瘤质地韧、供血丰富，内含大量纤维成分，且鞍区紧邻重要的神经血管结构，尤其是部分肿瘤侵及海绵窦结构，手术全切极其困难。目前已报道的2例均未达到全切，本例手术近全切除。
在Kane等报道的85例其他部位的肿瘤中，不典型EVN的全切率仅为13％。EVN术后是否需要放疗，目前尚存争议，但多数支持术后放疗。Kane等研究表明典型的EVN术后复发率和病死率为36％和4％，而典型中枢神经细胞瘤仅为28％和5％。不典型EVN的复发率和病死率为68％和44％，而不典型中枢神经细胞瘤仅为40％和20％。
可以看出EVN的预后较中枢神经细胞瘤明显变差，尤其是不典型EVN(约占EVN的27％)，复发风险高于典型EVN近2倍，且复发快，病死率高达10倍(随访98个月)。因此作者认为对于全切的典型EVN可暂不考虑放疗，对部分切除或不典型EVN，术后放疗有助于预后的改善及生存率的提高。本例术后经放射治疗，影像学显示肿瘤消退，随访至今未复发。化疗对EVN是否有效尚不明确，且目前报道的病例很少。
EVN虽与中枢神经细胞瘤均属WHOII级，但复发及病死率明显较中枢神经细胞瘤高，其预后与肿瘤的不典型性密切相关。本例病理未表现不典型性，Ki67约2％，1p／19q未见缺失，随访8个月，未见肿瘤复发，但仍需更长时间的随访，以明确其预后情况。
来源：中华神经外科杂志 作者：陈思源等
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