【食品新思路】iScience: 蓝莓提取物通过FXR和TGR5途径调节肠道菌群和胆汁酸以改善肥胖

20190904 周三

编译|钟浩

2019年8月16日，Cell旗下期刊iScience（IF暂无）发表一篇名为“Blueberry Extract Improves Obesity through Regulation of the Gut Microbiota and Bile Acids via Pathways Involving FXR and TGR5”的研究性论文，该文的通讯作者为黄卫东、游义琳、战吉宬。

Graphic Abstract

文献内容

研究背景

植物多酚（plant polyphenols，PPs）的抗代谢疾病功能长期被研究者与富含PPs的地中海饮食人们的“健康秘密”的研究联系在一起。尽管存在争议，但大量的动物和临床研究表明来自水果、蔬菜和葡萄酒的PPs可以改善饮食诱导的肥胖、炎症和胰岛素抵抗等相关代谢综合征。已有一些研究阐释了这些表型背后的某些作用机制，例如抑制α-葡萄糖苷酶，增强胰岛β细胞功能，以及调节肝功能。然而，这些影响的原因尚不清楚，因为大多数天然PPs不能被哺乳动物直接吸收，并且天然PPs或其代谢物的血浆浓度较低，从而难以实现其生理功能。

最近，PPs对肠道菌群（gut microbiota，GM）的调节因其改善代谢的潜力而受到更多的关注。哺乳动物的肠道菌群在许多方面对宿主的健康有根本性的影响，如免疫、心理、行为，特别是能量代谢。肠道菌群在调节宿主的体重（BW）方面发挥着重要作用。肠道菌群的代谢物对调节宿主的新陈代谢很重要，其中胆汁酸（bile acids，BAs）起着关键作用。BAs由胆固醇合成，在肝脏中结合到牛磺酸（小鼠）或甘氨酸（人），然后释放到肠道，在那里与微生物相遇。肠道菌群可以通过胆盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）将共轭的初级BAs转化为游离BAs，然后通过脱羟基和脱氢进一步转化为次生BAs。BAs可通过G蛋白偶联胆汁酸受体1（G protein-coupled bile acid receptor 1，GPBAR1，如TGR5）和法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR1）调节能量稳态。补充胆酸（cholic acid，CA）通过激活TGR5预防饮食诱导的小鼠肥胖及其相关代谢综合征。

蓝莓（Vaccium spp.）富含PPs（主要是花青素），并以其抗氧化和心血管保护功能而闻名。已有研究表明，蓝莓（或其酚类提取物)能够改善高脂饮食（high-fat diet，HFD）引起的肥胖和相关代谢综合征，如高血糖和胰岛素抵抗，并调节GM组成。然而，虽然已经观察到GM的调节与代谢改善之间的相关性，但既没有这种关系的因果联系，也没有研究这种联系的机制。为了研究蓝莓PPs、GM和新陈代谢之间的相关性，作者采用了四个独立的小鼠实验和小鼠的原代细胞实验（三个小鼠实验和一个体外研究）。该研究的结果对于理解膳食PPs对健康影响的机制以及GM与宿主代谢之间的关系具有重要意义。

研究方法及结果

实验1：在饮水中添加蓝莓提取物（blueberry extract，BE）和高脂膳食（60%脂肪供能比）喂养小鼠实验

3周龄的C57BL/6J雄鼠，随机分为4组（n = 9-12），适应1周后，分组为CHOW1，CBE组（CHOW+5g/L BE在饮水中），HFD1组，BE1组（HFD+5g/L BE在饮水中）。饲养14周，每周测体重，采食量和摄水量。

实验2：通过饮水中添加蓝莓提取物喂养C57BL/KsJ db/db小鼠实验

3周龄的C57BL/KsJ db/db小鼠随机分为2组（n = 10），适应1周后，分组为CHOW2组和BE2组（CHOW+5g/L BE在饮水中），饲养10周，每周测体重，采食量和摄水量。

实验3：抗生素小鼠实验

7周龄的的C57BL/6J雄鼠，随机分为5组（n=10-12），适应1周后，分组为CHOW3组（CHOW+灌胃PBS），HFD3组（HFD +灌胃PBS），BE3组（HFD+灌胃PBS+5g/L BE在饮水中），Abx组（HFD+灌胃五联抗生素），ABE组（HFD+5g/L BE在饮水中+灌胃五联抗生素）。饲养10周，每周测体重，采食量和摄水量。

实验4：验证胆汁酸在激活小鼠原代细胞代谢通路实验

研究结果

（1）蓝莓提取物缓解高脂膳食诱导的肥胖和肝脏脂质紊乱，而且还增加了能量消耗。

（2）添加BE可以改善HFD引起的肠道通透性增加和全身炎症，并改善葡萄糖代谢。

（3）BE改善HFD的肠道菌群紊乱，BE改变血浆胆汁酸库，促进BAT的活化和WAT的褐变，改善肝脏和脂肪组织的脂质代谢。

（4）BE通过改变GM和BAs改善db/db小鼠肥胖及其相关代谢综合征。

（5）抗生素处理消除了BE对代谢的改善

（6）DCA和LCA激活BAT来源的小鼠原代脂肪细胞中的TGR5途径，而TαMCA和TβMCA以剂量依赖的方式抑制小鼠原代肝细胞中的FXR途径。

▍原文链接

https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.08.020