1.1 母体危险因素 许多母体危险因素与PE发病有关，这些筛查指标从母体人口统计学特征和病史中确定。迄今为止，有关作为PE筛查指标的具体母体危险因素主要有两个推荐。英国国家健康和临床改进研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）建议，如孕妇有任何一项高危因素（既往妊娠期高血压疾病史、慢性高血压、慢性肾脏疾病、糖尿病或自身免疫性疾病）或任何两项中危因素（初产妇、年龄≥40岁、体重指数≥35、PE家族史或妊娠间隔时间＞10年）应视为PE 发病高风险人群［2］。另一推荐来自美国预防服务工作组（U.S.Preventive Services Task Force，USPSTF）指南［3］，即将PE史、肾脏疾病、自身免疫性疾病、1型或2型糖尿病、慢性高血压作为PE的高危因素，初次妊娠、年龄≥35岁、BMI＞30、PE家族史、社会人口学特征（美国非裔、社会经济地位低下）以及个人史（低出生体重或小于胎龄儿、既往不良妊娠结局、妊娠间隔时间＞10年）作为PE的中危因素，对有任意一项高危因素或一项以上中危因素的孕妇，建议自妊娠12周起，口服小剂量阿司匹林81mg预防PE。其应用小剂量阿司匹林预防PE的适应证较NICE推荐的范围更广，目前，已被美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南所采纳［4］。尽管母体危险因素用以识别PE高风险人群较为实用，但其并非有效的预测方法。使用NICE 指南筛查PE，未足月PE 检出率为39% ，足月PE 检出率为34%，假阳性率为10.3%。根据USPSTF推荐的母体危险因素筛查PE，未足月和足月PE的检出率分别为90%、89%，但假阳性率高达64.3%［5］。因此，如果单以母体危险因素预测PE，将导致漏诊PE高风险人群或过度使用小剂量阿司匹林。1.2 平均动脉压（mean arterial pressure，MAP） MAP由收缩压和舒张压计算得出，MAP=舒张压+（收缩压−舒张压）/3。国际妇产科联盟（FIGO）推荐测量血压的方法，孕妇取坐位，手臂置于心脏同一高度，休息5min后，同时测量两臂血压，间隔1min做2组记录［6］。取4组测量值的平均值，按公式计算MAP。MAP联合母体危险因素较单用MAP筛查PE的效能更高。Poon等［7］报道了在妊娠11～13周测量1 485 590例单胎孕妇的MAP预测PE的价值，MAP、MAP结合母亲危险因素预测PE的检出率分别为38%、63%，假阳性率为10%。其另一项研究比较了9000多例妊娠11～13周的孕妇收缩压、舒张压和MAP用以筛查PE的表现。在随后发展为PE的妇女中尽管收缩压、舒张压和MAP均出现升高，但MAP作为一种筛查指标表现最好，早发PE的检出率从47%（仅基于母亲因素）增加到76%（基于母亲危险因素结合MAP），假阳性率为10%［8］。因MAP受母体个人特征和疾病史的影响［9］，因此，建议将MAP测量值转换为中位数倍数（MoM），并根据这些相关的母亲特征和胎龄进行调整。1.3 子宫动脉多普勒指标 超声测量子宫动脉多普勒指标预测PE，是基于滋养细胞侵袭不足导致螺旋动脉重铸障碍的事实。子宫动脉搏动指数（uterine artery pulsatility index，UTPI）的计算包括了心脏周期内所有最大速度的平均值，而阻力指数（resistance index，RI）只包括心脏周期内的两个点。此外，PI较RI更稳定，当舒张期血流缺如或反向时，其不会接近无穷大［10］。2019年国际妇产科超声学会（the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，ISUOG）发布的关于超声在PE筛查和随访中作用的实践指南，推荐在筛查PE时使用UTPI检查子宫动脉阻力［11］。 但是，单独以子宫动脉多普勒指标来预测早发PE价值较低，对晚发PE的预测价值更低。一项关于妊娠早期测量UTPI预测PE的大型荟萃分析包括了8项预测早发PE的研究和11项预测任何孕周PE的研究。以妊娠早期UTPI＞90th%为截断值，早发PE的检出率为48%，假阳性率为8%，预测晚发PE的检出率降低到26%，假阳性率为7%［12］。 与MAP相似，UTPI也受到母体因素影响［13］，因此，建议妊娠早期UTPI值应以MoM值表示［13］，并应将其纳入多因素筛查模型，而不是作为具有绝对截断值的独立筛查手段［11］。1.4 血清生化标志物 在妊娠早期PE筛查中，最受瞩目的生化标志物是胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）。它是一种由滋养细胞分泌的糖基化二聚糖蛋白，属于血管内皮生长因子（angiogenic vascular endothelial growth factor，VEGF）家族，与VEGF受体1（VEGFR-1）相结合，具有血管生成的功能。研究发现，在PE发病前的数周至数月，母体血液和尿液中PlGF水平就会发生改变，并与疾病的严重程度相关［14-15］。有研究报道，早孕期PlGF对于预测早发和晚发PE的检出率分别为55%和33%，假阳性率为10%［16］。另一项系统回顾和Meta分析表明，PlGF在预测PE方面优于其他生化标志物，预测早发性PE的检出率为56%，假阳性率为9%［17］。 然而，PlGF预测PE的临床价值尚未得到充分证明。WHO牵头的一项多中心前瞻性、纵向队列研究中，共5121例有PE高危因素的孕妇在＜20周、20～27周、32～35周采集外周血，以PE发病为终点，分析血管生成因子水平的变化［18］。结果表明，＜20周的未来发生PE组的PlGF水平为84.6（35.4～167.8）ng/L，低于未发生PE组的水平，后者为55.9（23.5～117.4）ng/L（P＜0.0001），但可以看出，两组的PlGF值存在明显重叠。以PlGF＜17 ng/L为截断值，预测PE的特异度可达90%，但敏感度仅为20%。如以＜193 ng/L为截断值，则敏感度可达到90%，但特异度仅为10%，受试者工作曲线下面积（area under the receiver operating curve，AUROC）仅为0.59。由于不能兼顾敏感度和特异度，因此认为在＜20周的PE高风险人群中，PlGF不能很好地预测PE。在PE低风险孕妇中，发生PE组的早孕期PlGF明显低于未发生PE组，但两组的PlGF值也有明显重叠。早孕期PlGF预测PE的AUROC为0.61，在敏感度为80%时，特异度仅为32%。因此，PlGF对于PE低风险人群也没有预测价值［19］。1.5 联合筛查的PE预测模型 鉴于以上单个预测指标的预测能力有限，目前，PE筛查的趋势更倾向于联合筛查。2016年O'Gorman等［20］报道采用基于贝叶斯定理的竞争风险模型，评估妊娠早期母体危险因素联合MAP、PlGF和UTPI（测量值换算为MoM值）筛查PE的表现。结果发现，在假阳性率为10%时，早发PE检出率为75%，所有PE的检出率为50%，优于仅用母体危险因素时的筛查率。该模型在亚洲人群的外部验证表明，在假阳性率分别为5%、10%、15%和20%时，未足月PE检出率为48.2%、64%、71.8%和75.8%，同样优于根据NICE和ACOG指南筛查PE的检出率（前者假阳性率为5.5%时检出率为26.3%，后者假阳性率为20.4%时检出率为54.6%）［21］。2019年FIGO指南中推荐根据早孕期母体危险因素、MAP、PlGF和UTPI进行联合检测计算PE发病风险，当风险≥1%时，即为PE高风险孕妇［6］。风险计算器可在如下网址：htps：//fetalmedicine.org/research/assess/preeclampsia免费获得。在医疗资源有限地区，建议采用二阶段筛查策略，即对所有孕妇常规使用母体危险因素和MAP进行未足月 PE 筛查，对于筛查出的危险人群再进行PlGF和UTPI测量。在筛查假阳性率为10%时，两阶段的PE检出率可达71%［22］。
PE病情变化多端，疾病发展可由非重度PE渐进性发展为重度PE甚至子痫，也可非常迅速，呈跳跃性发展，在无明显前驱表现或症状时出现子痫抽搐［27-28］。虽然终止妊娠是惟一的PE治疗方法，但是对于PE尤其是早发PE，决定终止妊娠的时机可能较为困难，需要有早期预警系统，帮助识别具有不良结局风险的孕妇，以平衡终止妊娠、期待处理带来的母儿风险。目前已有许多研究构建了预测模型用以识别PE孕妇不良妊娠结局，以便及时转诊和治疗，包括及时终止妊娠。但这些预测模型在建模的人群来源、预测因子选择、不良预后的界定等方面不尽相同，大部分未同时通过区分度和校准度评估模型的准确性且缺乏外部验证。这里主要介绍较为经典的fullPIERS（pre-eclampsia Integrated Estimate of RiSk）模型、miniPIERS模型和PREP（prediction of complications in early-onset pre-eclampsia）模型。
3.1 fullPIERS模型 2001年发表于Lancet杂志的一项国际多中心前瞻性队列研究中，纳入了加拿大、新西兰、澳大利亚以及英国三级医疗中心收治的2023例PE孕妇（其中约70%为晚发PE），以建立预测不良妊娠结局的模型［27］。结局指标通过多次德尔菲法（Delphi technique）得出，包括孕产妇死亡和一个或多个严重的中枢神经系统、心、肺、肝、肾或血液系统并发症等。最终共有261例（12.9%）发生了不良妊娠结局。研究者从PE孕妇的人口学特征、既往产科病史、既往疾病史、入组48h内的症状、体征、实验室检查、胎儿评估等方面的49个变量中进行单变量建模，最终筛选出的不良母体结局的预测因子包括胎龄、胸痛或呼吸困难、血氧饱和度（SpO2）、血小板计数（PLT）、肌酐和血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）。将预测变量纳入向后逐步回归模型，建立了fullPIERS预测模型，以AUROC评估其预测效能。fullPIERS模型预测48h内发生不良妊娠结局的AUROC为0.88。根据预测计算结果分为入院48h内发生不良妊娠结局的高风险组（预测概率≥0.30）和低风险组（预测概率＜0.025），前者60%发生不良结局，后者仅1.1%发生不良结局。fullPIERS的预测准确性较好，使用预测概率0.05作为阈值，可识别出75%随后发生不良结局的“高风险”女性，而只有16%的孕妇被错误地认定为“高风险”。因此，该模型可以通过对高风险和低风险孕妇的分层优化对PE孕妇的管理和对医疗资源的利用，帮助决定是否终止妊娠，尤其对于早发PE孕妇而言。 已有许多研究对该模型进行了外部验证。Akkermans等［29］利用PETRA数据集对fullPIERS模型进行了外部验证。该数据集前瞻性收集2家三级助产机构中216例患有早发重度PE、子痫、HELLP综合征或高血压相关胎儿生长受限的孕妇。采用入院后48h内收集的数据，评估该模型的预测效能。结果发现，fullPIERS模型在PETRA数据集上表现良好，预测入院48h内不良妊娠结局的AUROC为0.97，预测入院7 d内不良妊娠结局的AUROC为0.80，优于原始建模研究。Ukah等［30］使用来自加拿大、荷兰和英国三级医院的3个早发型子痫前期孕妇队列，根据区分度、校准度和风险分层来评估模型的预测效能。队列共包括1388例孕妇，入院48h内母体不良结局发生率为7.3%。结果表明，fullPIERS模型具有良好的辨别力，AUC为0.80（95%CI 0.75～0.86），校准斜率为0.68。预测概率≥30%时的估计似然比为23.4（95%CI 14.83～36.79），非常有力地证明了模型可以判定孕产妇不良结局，有助于及时、有效地进行干预。2018年国际妊娠高血压研究学会（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP）指南推荐将其作为PE初始评估的补充［31］。3.2 miniPIERS模型 由于fullPIERS模型建立所用的人群来自高收入国家的三级医疗中心，考虑到在不同国家和地区医疗资源的不均衡，fullPIERS预测模型可能并不适用于所有医疗单位，尤其是中低收入国家的初级保健机构。因此，Payne等［32］基于孕妇人口学特征、症状和体征构建简化的预测妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）不良妊娠结局的模型（miniPIERS模型）以预测入院后48h内的复合不良妊娠结局。其前瞻性收集5个中低收入国家（斐济、乌干达、南非、巴西、巴基斯坦）2081例HDP患者，预测因子包括产次（初产或经产）、孕周、头痛或视觉障碍、胸痛或呼吸困难、阴道流血伴腹痛、收缩压和蛋白尿定性。模型内部验证的AUROC为76.8%，使用fullPIERS数据集进行外部验证，AUROC为71.3%。以不良妊娠结局的预测概率≥25%为高风险，模型的分类准确率为85.5%。通过设定不良结局预测概率的阈值，例如预测风险值≥15%时，开始加强监测，预测风险值≥25%时，将患者转诊至具有产科急救能力的医院。因此，miniPIERS模型的引入可以提高初级医疗保健机构人员识别PE不良妊娠结局高危险孕妇的能力，避免任何HDP孕妇的分诊延误。3.3 PREP模型 早发PE孕妇是发生母儿不良结局的高危人群，因此，更应早期识别发生PE不良结局的高危孕妇，以便密切监测、及时转诊并促胎肺成熟。Thangaratinam等［33］报道前瞻性队列研究，共纳入英国53家医院946例早发PE，首次构建并验证了早发PE母儿不良结局的两种预测模型。与fullPIERS模型不同，因早期早产是病情严重程度的标志，并且任何预测模型的效能都受到有效治疗措施的影响，如降压药、硫酸镁的使用，这些措施降低了不良结局的概率。为了避免这种偏倚，研究纳入了血压、蛋白尿以及降压药和硫酸镁等管理策略作为预测因子，并将妊娠34周前早产也归入母体复合不良结局中。该研究中logistic回归模型（PREP-L）用于评估从诊断早发PE到产后出院前总体不良结局的风险，预测因子包括孕妇年龄、诊断时胎龄、病史、收缩压、尿蛋白/肌酐比、血小板计数、血清尿素浓度、氧饱和度、降压药和硫酸镁治疗。而生存分析模型（PREP-S）用于评估从诊断早发PE到妊娠34周间不同时间点的不良结局个体风险，预测因子还包括了肌腱反射亢进和血清ALT、肌酐水平升高。除了母体不良结局作为主要结局指标外，该研究还关注了胎儿和新生儿的不良结局，作为次要结局指标。建模后利用fullPIERS和PETRA队列研究进行外部验证［34-35］。 PREP数据集中共有169例母体（18%）在48h内出现不良结局，633例母体（67%）在出院前出现不良结局。两种模型对产妇并发症都有良好的区分度，在内部验证中，PREP-L的校正C统计量为0.82，PREP-S模型的C统计量为0.75。外部验证显示，PREP-L模型预测母体不良结局具有良好的性能，在PIERS数据集的非英国人群（加拿大、荷兰）中的C统计量为0.81，在PETRA数据集中为0.75。PREP-S模型在PIERS数据集中的C统计量为0.71。外部数据集的病例数、对早发PE的管理（如硫酸镁的使用率）不同是模型外部验证效能降低的可能因素。诊断PE时胎龄早、尿蛋白/肌酐比值高、血清尿素浓度高、降压治疗、硫酸镁使用、子宫动脉多普勒血流异常和胎儿体重＜10th%是围产儿并发症的相关因素。 当PREP-L预测风险值≤10th%时，早发PE者在诊断后的48 h内有2%、7 d内有7%发生不良结局，当预测风险值＞90th%时，48h内有81%、7 d内有96%发生不良结局。因此，该模型通过预测短期内早发PE孕妇的不良结局，为临床提供了个体化的风险评估，便于有计划地管理高风险患者，转诊至危重孕产妇和新生儿救治中心进行分娩，但该模型还需在临床实践中进一步验证。 预测PE发病、重视PE早期预警信息，及时诊断、预测疾病严重程度和不良结局，对于预防PE发病、改善PE母儿预后意义重大。目前，尚无基于中国人群的有效的子痫前期预测方法，孕妇风险因素仍是妊娠早期排查和筛选高危群体的重要临床指标。国外学者构建的PE不良妊娠结局的预测模型由于建模的人群来源、预测因子选择、不良预后的界定等，在中国人群的临床适用性尚有待验证。因此，在建立多中心大样本前瞻性队列研究的基础上，构建适用于中国人群的PE预测和预警模型，是我们努力的方向。 参考文献 略
