这是一种自身抗体介导的获得性易栓症，容易导致复发性血栓或妊娠不良结局（Moutsopoulos，2018）。具体来说，具备抗磷脂抗体（APA）的血清学持续阳性、动脉和/或静脉血栓或产科合并症可诊断抗磷脂综合征（APS）。APA包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白-I抗体。
磷脂是细胞和细胞器膜的主要脂质成分。血浆中的某些蛋白以非共价方式与这些磷脂结合。APA直接结合这些磷脂或磷脂结合蛋白（Garcia,2018; Giannakopoulos, 2013）。这组抗体为免疫球蛋白G（IgG）、IgM和IgA类，可单独或同时出现。APA最常见于系统性红斑狼疮和其他结缔组织病以及APS。也就是说，小部分正常妇女和男性中也可存在低水平此类抗体。
自身抗体产生的刺激因素尚不清楚，但可能与既往感染或其他导致内皮破坏事件有关。
病理生理机制可能由以下一个或多个因素介导：(1)各种促凝血因子激活，(2)天然抗凝物灭活，（3）补体激活以及（4）合体滋养细胞分化抑制（Garcia，2018）。临床上，这些机制导致血栓形成或妊娠期发病。几乎每个器官系统都可能会受到影响。
中枢神经系统受累是最突出的临床表现之一。除了脑血管动脉或静脉血栓事件之外，精神表现甚至多发性硬化症都可能出现(Binder,2010)。肾血管受累可能导致肾衰竭，这很难与狼疮性肾炎相鉴别（D'Cruz, 2009）。外周和内脏血栓也是该病特征。一例产妇出现肠系膜血管血栓随后自发性肠穿孔(Ahmed,2009)。产科并发症包括复发性妊娠丢失和胎盘功能障碍表现为胎儿生长受限、死胎、早发型子痫前期和早产。使用阿司匹林和肝素治疗，在密切监测下，此类患者的活产率提高到70％以上。（Hamulyák，2020；Schreiber，2016）。一小部分患者可发展为灾难性抗磷脂抗体综合征（CAPS）或ashersen综合征。表现为快速进展的血栓栓塞性疾病，同时影响三个或更多器官系统或组织（Garcia，2018；Schreiber。2016)。因激活细胞因子风暴而具有很高的死亡率。一半病例能明确触发事件。
特异性抗磷脂抗体
如前所述，APS中的几种抗体是针对特定的磷脂或磷脂结合蛋白：
β2糖蛋白-I，又称脂蛋白H，是一种与磷脂结合的蛋白。可在血小板内抑制凝血酶活性并防止血小板聚集（Giannakopoulos，2013）。因此。其正常作用是限制促凝物结合，从而防止凝血级联激活。从逻辑上讲，针对这个糖蛋白的抗体将逆转其抗凝血活性并促进血栓形成。从产科角度来看，这很重要，因为β2糖蛋白-I在人体合体滋养细胞上高水平表达。补体激活可能有助于其发病机制（Avalos, 2009; Tsokos, 2011）。从目的论来看，这似乎是适当的，因为从直觉上讲，蜕膜应该是一个关键区域。防止导致脉管间血栓形成。
狼疮抗凝物（LAC）是一组针对磷脂结合蛋白的异质性抗体。该组抗体在体外诱导凝血酶原、部分凝血活酶和鲁塞尔蝰蛇毒素时间的延长。但矛盾的是，这种所谓的抗凝物在体内实际上具有强大的血栓作用。这是唯一一种始终与不良妊娠结局有关的APA（Petri，2020a）。
抗心磷脂抗体（ACAs）针对众多心磷脂中的一种。这种靶向磷脂主要在线粒体膜和血小板上表达。
针对天然抗凝物的抗体
一些APA也针对天然抗凝血蛋白C和S。另一个是针对抗凝血蛋白膜联蛋白V，在合体滋养细胞高浓度表达（Giannakopoulos,2013)。不建议对这些抗体进行检测（ACOG，2019a）。然而，一些研究也评估了这些非传统抗磷脂抗体在符合APS标准妇女中的价值，但并未发现典型抗体的临床特征。在一项研究中，对有这些非常规抗体的妇女进行治疗也有一些获益，如降低了妊娠丢失率（Mekinian，2016）。表2为国际共识的临床表现检测适应症。APS的诊断是基于实验室和临床标准（表1）。首先，两条临床标准，血管栓塞和特定妊娠期发病必须具备之一；实验室标准需具备高浓度ACA IgG和IgM或抗β2糖蛋白-I或LAC，且两次检测间隔12周。可根据阳性检测次数进一步分层诊断。
表1APS诊断临床及实验室标准
临床标准：
产科：
≥3次以上的连续自发流产（＜10周）
或
≥1次不明原因死胎（≥10周）
或
＜34周严重子痫前期或因胎盘功能不全需要分娩
血管病变：
≥1次的动、静脉或小血管栓塞事件
实验室标准：
狼疮抗凝物存在（按国际血栓与止血学会指南）
或
中高浓度的ACA IgG和IgM
或
抗β2糖蛋白-I IgG和IgM
*至少存在一个临床标准和一个实验室标准存在才能诊断
实验室标准必须间隔12周以上两次以上阳性
表2APS的临床表现
静脉血栓：血栓栓塞、血栓性静脉炎、网状青斑
动脉血栓：中风、短暂性脑缺血发作、libman-sacks心脏赘生物、心肌缺血、远端肢体和内脏血栓形成和坏疽
血液学：血小板减少、自免性溶血性贫血
肾脏：栓塞性微血管病、肾小球血栓形成
其他：神经表现、偏头痛、癫痫；肾动、静脉栓塞；关节炎和关节痛
妊娠：子痫前期和HELLP、复发性流产、早产、FGR和死胎
LAC为非特异性凝血检测。部分凝血酶原时间一般会延长，因为抗凝物在体外干扰凝血酶原向凝血酶转化。稀释后鲁塞尔蝰蛇毒液试验（dRVVT）被认为更具有特异性。
Branch等(2003)建议基于可靠实验室的重复检测对结果保守性解释，并且与每个临床病例相一致。只有大约20%的APS患者单独进行LAC检测为阳性。因此，还应对ACA行ELISA检测。尽管已经对ACA检测标准化，但是，这些检测仍然没有国际标准（Garcia，2018）。对于每次APS检测，实验室间差异可能很大，而且商业检测之间的一致性也很差。
妊娠与抗磷脂抗体
多达30%的系统性红斑狼疮患者有APA。在没有自身免疫性疾病的妊娠并发症患者中，APA检测为阳性的比率约为7%（Garcia，2018年）。
对于APA水平升高的孕妇，特别是当存在LAC时，蜕膜血管病变、胎盘梗死、胎儿生长受限、早发型子痫前期和复发性死胎风险会升高(Saccone,2017)。此类孕妇，如SLE，静脉和动脉血栓、脑血栓、溶血性贫血、血小板减少和肺动脉高压发病率也会升高（ACOG，2019a;Clowse,2008）。在191例APS但LAC阴性患者中，ACA和抗β2-糖蛋白-I阳性的流产率明显高于任何一个单独阳性的流产率(Liu, 2013)。滴度高的患者往往有更多的不良妊娠结局(Alijotas-Reig，2020；Gabbay-Benziv，2018）。
妊娠病理生理改变
目前还未明确APA如何造成身体损害，但很可能为多因素造成。血小板可能直接受到APA的损害，或通过结合β2-糖蛋白-I，间接使血小板易于聚集（Giannakopoulos，2013）。一种理论提出含有磷脂的内皮细胞或合体滋养细胞膜可能直接被APA破坏，或被抗体结合到β2糖蛋白-I或膜联蛋白V间接损害（Rand，1997，1998），后者通过保护合体滋养细胞和内皮细胞来保护细胞膜。基底膜受损后血小板可粘附其上并形成血栓。
Pierro等（1999年）报道，APA减少了蜕膜血管前列腺素E2的产生。减弱蛋白C或S活性和促进凝血酶原激活也可能是促成因素(Zangari,1997)。有证据支持，APS的血栓形成源于组织因子途径的激活（Amengual，2003）。最后，不受控的胎盘补体被APA激活与胎儿丢失和生长受限有关（Holers，2002）。
APS并发症不能完全用血栓形成单独解释。动物模型表明，不良事件来自于炎症而非血栓形成（Cohen，2011）。一些假说认为，与APS相关的凝血是由内在炎症的'二次打击 '触发。研究者推荐使用抗炎药物（Meroni，2011）。
不良妊娠结局
总的来说，APA与较高的胎儿丢失有关。然而，在描述这些结果的大多数早期报告中，被纳入的患者都因为重复不良结局。抗体阳性率和流产很常见，但APA阳性率在一般产科人群中约为5%，而早期流产率近乎于20%。因此，目前数据有限，很难断定这些抗体对妊娠结局的确切风险。然而，死胎比早孕期流产对APS更有提示意义（Garcia，2018；Roque，2004）。
当检查其他无法解释的死胎时，结论较为混杂，一项研究检测了309例死胎孕妇的ACA水平，发现抗体阳性率与618例正常妊娠的抗体水平相比没有差异（Haddow，1991）。在另一项对APA阳性孕妇研究表明，其早产率增加(Clark,2007)。在一项对582例死胎和1547例活产的病例对照研究中，发现ACA和抗β2糖蛋白-I水平升高患者的死胎风险要高3-5倍（Silver，2013）。在APAs阳性妇女中，存在以下情况时不良结局更常见：(1)所有三种典型的APA，(2)合并SLE或系统性自身免疫性疾病，以及（3）既往血栓和妊娠发病史。Logistic回归发现两种以上APAs阳性的妊娠失败的概率为93%，但对于只有一种阳性失败率为63%（Ruffatti, 2011)。
妊娠期血栓预防
由于研究的异质性，目前对APS的治疗推荐较为困惑和混乱。治疗主要是针对血栓预防。APA是免疫球蛋白，为IgG、M或A。针对磷脂（PL）的分别被称为GPL、MPL和APL。在检验过程中，报告为半定量磷脂结合单位水平，表示为阴性、弱阳性、中度阳性或强阳性（ACOG，2019a）。
既往有血栓栓塞史的APA阳性患者在下次妊娠有复发风险。对此类患者，建议在整个妊娠过程以及产后6周内使用肝素预防性抗凝（ACOG,2019a）。对于那些之前没有血栓栓塞史的，管理建议各不相同。一些可接受的方案包括产前密切观察，伴或不伴预防或中间剂量肝素，然后再进行某种形式的产后6周抗凝治疗。Sciascia等（2016年）报道羟氯喹治疗可能会获益。这一点目前被认为是研究性质尚需临床进一步验证（Garcia，2018；Latino，2020）。
一些研究人员对APA阳性但没有血栓病史患者使用肝素的必要性提出质疑（Branch，2010）。虽然这种争论尚未完全阐明，但也有一些学者建议，如果ACA呈现中或高度阳性或LAC阳性以及存在既往中、晚孕期无明确原因死胎史，这类患者应得到治疗（Dizon-Townson，1998；Lockshin，1995)。还有其他报道认为，反复出现早孕丢失伴中、高度抗体阳性可从治疗中获益(Robertson,2006)。
由于胎儿生长异常和死胎风险，推荐在晚孕期进行连续胎儿生长超声评估和产前监护（ACOG，2019a，2021a，b）。
妊娠期特殊治疗
其他用于治疗APS但既往没有血栓栓塞事件孕妇的药物还包括阿司匹林，每天口服60至80mg止花生四烯酸转化为血栓素A2，同时保留了前列环素的产生。血栓素A2通常引起血小板聚集和血管收缩，而前列环素有相反作用。低剂量阿司匹林唯一的主要副作用是手术过程中小血管轻微出血风险。小剂量阿司匹林不能降低APA阳性但缺少完整APS综合征表现孕妇的不良妊娠结局（Amengual，2015）。因此，只建议对SLE或APS患者使用阿司匹林（ACOG，2020b；Rahman，2020）。
普通肝素皮下注射，每12h为5000至10000U。有些学者倾向使用低分子量肝素，如40mg依诺肝素，每天一次（Kwak-Kim，2013）。使用治疗剂量时，测量肝素水平可能有用，因为凝血试验可被LAC改变。肝素治疗的基本原理是为了预防静脉和动脉血栓事件。肝素治疗也预防微循环中的血栓形成，包括蜕膜滋养细胞界面（Toglia,1996）。肝素与β2糖蛋白-I结合，后者包被合体滋养细胞，阻断ACAs和抗β2糖蛋白-I抗体与之结合，这可能会防止细胞损伤（Tsokos，2011）。体外实验表明肝素也与APA结合，体内也可能存在这种结合。
阿司匹林加肝素治疗是最有效的方案（de Jesus，2014;Hamulyák, 2020）。然而，尽管进行了治疗，30%的APS患者并未获得成功结局（Arslan，2020）。肝素治疗也会带来一些并发症，包括出血、血小板减少症、骨质减少和骨质疏松。
皮质类固醇一般不应用于原发性APS--即没有相关的结缔组织疾病。对于SLE或那些正在接受APS治疗并发展为SLE的患者来说，皮质类固醇治疗是其指征。在与SLE同时出现的继发性APS中，泼尼松应维持在最低有效水平，以防止复发。
IVIG治疗是有争议的，通常只用于明显疾病状态--包括灾难性抗磷脂综合症或肝素诱导的血小板减少症或两者兼有（Rahman，2020）。用于当其他一线治疗方法失败，特别是存在子痫前期和胎儿生长受限时。IVIG剂量为0.4g/kg/d，持续5天-总剂量为2g/kg。每月重复一次，或每月单次剂量1g/kg。治疗费用昂贵，单疗程费用超过数万元。Tenti等(2016)发现在低剂量阿司匹林和低分子肝素基础上加入IVIG没有好处。一项Cochrane综述发现对复发性妊娠丢失患者使用IVIG治疗其活产率并未改善(Wong,2014)。在应用这种昂贵且繁琐治疗之前，建议进行临床试验。
羟氯喹作为免疫抑制剂，通常联合阿司匹林用于治疗SLE。这种治疗方案可能有利于降低血栓形成风险和改善APS患者的妊娠结局（Mekinian，2015；Sciascia，2016）。
他汀类药物因其对内皮的保护作用而被研究。在一项小型试验中，21名APS伴FGR的患者，在阿司匹林和低分子量肝素基础上加入低剂量普伐他汀改善了胎盘血流、子痫前期表现和妊娠结局（Lefkou，2016）。在推荐使用他汀类药物前需要更大规模试验进一步证实。
灾难性APS需要全面抗凝、大剂量皮质类固醇、血浆置换、和/或IVIG等积极治疗（Garcia，2018；Rahman，2020）。
治疗效果
在未治疗APS妇女中胎儿丢失很常见，特别是LAC阳性患者。即使经过治疗，复发性胎儿丢失率仍然在20%-30%（Arslan，2020；Empson，2005；Ernest，2011）。表3是来自750名接受治疗的原发性APS的妊娠结局（Saccone，2017）。受试者在孕早期开始接受低剂量阿司匹林和预防性低分子量肝素。重要的是，一些SLE和APA阳性患者即使没有治疗也有正常妊娠结局。还强调，LAC阳性伴既往不良妊娠结局没有接受治疗的患者也有活产结局。
表3.750例APS治疗的妊娠结局（%）- PREGNANTS研究
结局
三重阳性
(n=20)
双阳性/LAC阴性（n=90）
LAC单独阳性
（n=54）
ACA单独阳性
（n=458）
抗β2糖蛋白I
（n=128）
活产
30
43
80
56
48
死胎
45
34
7
21
30
子痫前期（非严重）
55
54
11
34
48
与新生儿狼疮综合征类似，高达30%的新生儿表现出被动获得的APA（Nalli，2017）。一个研究小组发现这些儿童的学习障碍率较高(Tincani,2009)。另一份报告指出，围产期中风风险高四倍(Simchen, 2009)。在欧洲登记处随访的141名新生儿中， 其早产比例为16%；低出生体重率为17%；以及有4%的儿童后来出现行为异常。没有新生儿血栓事件（Motta，2012）。一项为期7年对26名APS妇女36次妊娠的研究，报告了3例自闭症。所有这些都与持续的新生儿抗β2糖蛋白-I IgG 抗体有关（Abisror，2013）。
