米非司酮mifepfistone，RU-486，最早由法国Rousel. Uclaf公司合成并成功开发为抗孕激素药物，1988年获得法国政府的批准，1990年2月在法国推广和应用。随后陆续在英国、瑞典、美国等国家批准上市，1992年米非司酮在我国实现国产化生产使用，随着时间的推移，米非司酮在妇产科领域的应用越来越广泛。为什么应用如此广泛？其作用机理是什么？应用过程中我们又应该注意什么？
分子作用机制：米非司酮是一种抗孕酮的甾体药物，属于受体水平抗孕激素，孕激素受体(PR)存在3个独立的异构体：PR-A、PR-B和PR-C。PR-A含有2个转录激活域，主要介导子宫内膜增生。孕激素结合PR-C端的42-氨基酸序列从而发挥生物学效应，但米非司酮由于第11β位的苯基基团的特点，能与PR N末端区域的激素结合域结合，故与PR的亲和力比孕酮强5倍，可起到拮抗孕酮活性的作用；米非司酮能有效激活抑制因子(如核受体辅阻遏子(NCoR)和维甲酸沉默介导因子等)，亦能激活反应元件靶基因的启动子，其启动/抑制作用取决于产生的启动子/抑制因子的相对浓度。PR属于核受体家族一员，米非司酮与糖皮质激素受体(GR)的亲和力比地塞米松高出3-4倍，与其他类固醇激素(盐皮质激素、雄激素、雌激素和维生素D)受体也能相互作用，但影响微弱。
1、终止妊娠：
（1）早期妊娠药流：
目前临床中多采用米非司酮配合米索前列醇片共同使用来进行49天内终止妊娠，效果十分理想，是目前国内外均认可的安全、有效的用于孕期流产的药物。世界卫生组织明确表示：因米非司酮不能引起足够的宫缩，临床上加用小剂量的米索前列醇，能更好地发挥两种药物的协同作用。米非司酮200mg联合25-800mg米索前列醇 (取决于胎龄)，已被证明在整个妊娠期间均能有效终止妊娠。
（2）中期妊娠药流：
米非司酮在用于中期终止妊娠时，可使胎盘绒毛的数量和面积显著减少，而纤维化的绒毛增加，损伤绒毛的血管内皮细胞，使得合体滋养细胞变性，特别是微绒毛损害严重，促使胎盘功能丧失，无法继续完成妊娠。口服米非司酮联合米索前列醇阴道给药，用于终止63-90d期间的妊娠，其完全流产率可达到91%以上，几乎可替代传统的钳刮术。
（3）稽留流产：
稽留流产由于胎盘组织机化，与子宫壁紧密黏连，致使刮宫困难，且晚期流产稽留时间过长易导致DIC。米非司酮是孕激素受体拮抗剂，可以增加子宫肌层和子宫颈对前列腺素的敏感性。给于米非司酮加米索前列醇或戊酸雌二醇，促使胎儿、胎盘排出。2018年在新英格兰医学杂志发表的论文显示，米非司酮联合米索前列醇，较单独使用米索前列醇更高效[2]。中国2022年《早期妊娠稽留流产治疗专家共识》[1]建议，口服米非司酮200mg，24～48h后开始使用前列腺素类似物。
（4）死胎引产：
米非司酮可作用于蜕膜，导致出血和体内HCG水平急剧下降，继而卵巢黄体溶解，降低体内孕激素和雌二醇水平。蜕膜变性又可引起内源性前列腺素释放并促进宫缩和软化宫颈，有利于孕产物的排出。
（5）异位妊娠：
异位妊娠是指受精卵着床于子宫体外而造成的一种妇产科急腹症，也是妇产科患者常见的死亡原因之一；临床中对于异位妊娠的药物保守治疗方法以甲氨蝶呤为主，其也是应用最为广泛，疗效较好的治疗方法，米非司酮应用于异位妊娠保守治疗，使绒毛变性，从而导致异位妊娠胚胎死亡，而被吸收。米非司酮近年来治疗异位妊娠的报道较多，与效果相仿的甲氨蝶呤相比米非司酮用药后无明显不良反应，治疗成功率较高；有研究显示将米非司酮与甲氨蝶呤两种药物联合应用，对异位妊娠可发挥协同效果，可共同促进包块吸收，并保护患者生育能力，且研究显示两药联合后可提高异位妊娠的治愈率及安全性。
2、促进宫颈成熟：
在中孕期终止妊娠及围绝经期取出宫内节育器以及宫腔镜手术前口服米非司酮可有效软化宫颈，缩短手术时间、缓解术中疼痛的临床非常常见的用法，其作用机理是米非司酮可拮抗孕酮促使宫颈胶原分解，并可促进内源性前列腺素合成，同时可抑制前列腺素脱氢酶合成，使前列腺素降解降低，内源性前列腺素合成增加，从而使胶原合成减弱，分解加强，使宫颈软化［3-4］。米非司酮对宫颈的影响表明，它可能是一种用于足月引产有用的辅助手段；有研究表明，米非司酮对胎儿血供的营养摄取影响较小，用药是安全且可靠的，与小剂量催产素的临床效果比较，米非司酮用药更能够缩短产程，且胎儿窘迫、新生儿窒息等的发生率明显下降，剖宫产率明显下降。
国内有学者探讨了米非司酮用于促足月孕妇子宫颈成熟的效果，将正常的单胎头位足月妊娠、宫颈Bishop评分＜6分准备计划分娩的孕妇随机分为口服米非司酮与静脉滴注催产素组，结果观察组促宫颈成熟总效率95%，对照组总有效率72%，差异显著。但国内、国外这方面大数据的研究还不多，有待进一步有质量的大样本研究来支持。《中华医学会妇产科学分会产科学组》2014版《妊娠晚期促子宫颈成熟与引产指南》尚未将其例入其中。
3、避孕：
（1）紧急避孕：
是指妇女无避孕或避孕失败的情况下采用的防止怀孕的方法，此方法能阻止或延迟排卵，干扰受精或阻止着床；米非司酮能够阻止卵泡发育，延缓促黄体激素激增，延缓子宫内膜成熟，增加子宫自然杀伤细胞的细胞毒作用和穿孔素的表达，故被认为是潜在的避孕药。
（2）常规避孕：
鉴于米非司酮抑制排卵的能力和对子宫内膜抗增殖的作用，研究人员已经调查了米非司酮作为常规避孕选择的使用；一项多中心随机对照试验对比每日服用5mg米非司酮和0.03mg左炔诺孕酮的避孕效果，发现米非司酮组阴道少量流血等副作用小，且米非司酮组妇女避孕成功率高，连续6个月服用米非司酮组子宫内膜腺体囊性扩张，但没有发现增生或异型，故认为5mg米非司酮是一种有效的口服避孕药剂量。
4、治疗子宫肌瘤：
米非司酮具有抗孕激素和抗糖皮质激素作用，可抑制卵泡刺激素与黄体生成素的分泌，促进促黄体激素释放激素。米非司酮竞争性抑制孕激素的作用，使孕酮效果受阻，同时具有抑制排卵的功能，从而影响肌瘤的生长。米非司酮是《子宫肌瘤的诊治中国专家共识》[5]、《临床诊疗指南妇产科分册》[6]推荐的治疗肌瘤的常用药物之一。目前已提出用最小剂量的剂量达到最好的控制效果，见表一。需要注意的是，长期应用米非司酮时，由于其拮抗孕激素，可能会导致子宫内膜长期受雌激素的刺激，从而增加增生的风险。
表一
5、治疗子宫内膜异位症：
通过萎缩子宫内膜，进而抑制异位内膜细胞，闭经，改善痛经，减少病变，最终达到治愈目的。有研究报道，米非司酮能够显著性改善子宫内膜异位症患者内分泌，对患者卵巢功能影响更小。
6、治疗围绝经期子宫出血：
米非司酮属于受体水平的激素，可以直接作于患者卵巢，对FSH的分泌起到抑制作用，同时也能够作用于患者的下丘脑，对FSH、LHRH和LH的释放产生抑制作用，可以对患者卵泡发育和排卵产生延迟或者是抑制的作用，阻碍患者卵巢的实际功能，能够促进患者卵巢内颗粒细胞的迅速凋亡，对患者卵巢内部残存卵泡的萎缩进行加快，诱导患者闭经，起到良好的止血效果，也可直接作用于生长因子及酶活性，促进子宫内膜细胞凋亡。
7、卵巢癌：
有研究显示了米非司酮对卵巢上皮性癌细胞的作用，发现其对卵巢上皮性癌有抗增殖作用，且呈量-效、时-效生长抑制效应，还可减少细胞合成期的数目并下调PR；近年来Rocereto等又发现米非司酮对耐顺铂、紫杉醇的卵巢癌细胞显示抗肿瘤活性，但其临床应用有待更深入研究；研究还发现米非司酮杀伤卵巢癌细胞呈剂量依赖性，且通过抑制DNA合成使细胞阻滞在G0/G1期，不能进入S及G2/M期，细胞增殖指数明显下降。
8、子宫内膜癌：
有研究将确诊为子宫内膜癌的患者随机分为3组，分别予大剂量米非司酮(100mg/d)，醋酸甲羟孕酮(500mg/d)及二者联合应用。术前用药5d，检测相关凋亡基因，结果显示：大剂量孕激素对子宫内膜癌细胞有促增殖、促凋亡和抗转移的作用，大剂量米非司酮有抗增殖和促凋亡的作用，二者联合应用优于单独应用。
9、子宫颈癌：
已证实高危型人乳头瘤病毒(HPV)16/18的E6/E7蛋白与宫颈癌的发生发展密切相关， 当HPV整合后，E6、E7癌蛋白超表达，E6蛋白结合抑癌基因p53蛋白使其降解失活，E7蛋白使Rb失活，引起细胞生长失控而发生癌变；研究证实雌、孕激素可以促进HPV16的E2、E7蛋白的表达，有利于病毒的复制转录，抗孕激素米非司酮可以阻止它们的作用；对放疗不敏感的宫颈癌细胞，米非司酮可逆转激素依赖性HPVE6/E7 mRNA的上调作用，恢复放疗诱导的p53的表达，从而恢复放疗敏感性及γ射线照射后发生的凋亡。
1、米非司酮的禁忌证：
用药前详细询问病史，注意用药禁忌症。包括：肾上腺疾患、糖尿病等内分泌疾患、肝肾功能异常、妊娠期皮肤瘙痒史、血液疾患和血管栓塞病史、与甾体激素有关的肿瘤。对米非司酮过敏者禁用，具有某些特定疾病如青光眼、哮喘、遗传性卟啉症等患者，也不可使用。
2、米非司酮不良反应：
米非司酮用于子宫内膜异位症、功能性子宫出血、子宫肌瘤时，多为长期用药，除轻度恶心、呕吐、眩晕、乏力、下腹痛、皮疹，联合应用前列腺素后可有腹痛，呕吐、腹泻和潮红和发麻等现象不良反应，还存在长期用药的不良反应需注意密切随访，定期检查。通常头痛、恶心、乳房胀痛、低热等多无需处理可自愈。
3、子内膜异常增生：
利用米非司酮对抗孕激素增强抗孕酮活性的原理可治疗子宫内膜异位症，但长期用药后形成无对抗性雌激素环境，其中长期暴露的子宫内膜可大量增生，内膜组织病理形态，细胞异常增殖；期间若内膜间质、腺体和血管不同步发育，不稳定溶酶体膜可释放水解酶，造成不规则性内膜剥脱。所以应提倡小剂量短疗程应用米非司酮，必要时重复治疗。为预防和降低长期服用米非司酮导致子宫内膜异常增生甚或癌变的发生，应进行严密随访，定期做超声等辅助检查，必要时行刮宫术以早期诊断。
4、肝功异常和变态反应：
（1）肝功异常：
单纯服用米非司酮及其联用甲氨蝶呤致肝功能异常，长期用药后大部分经肝脏代谢从胆道排出，半衰期较长蓄积体内，加重肝脏负担，进而损伤肝细胞有关。所以在用药尤其长时间用药前应仔细询问用药者是否有肝病及家族史，期间密切监测肝功，保证用药安全。
（2）变态反应：
出现变态反应症状，立即停药给予对症治疗5d后痊愈。用药前应详细询问病史及过敏史，严格掌握用药禁忌证和适应证。
5、孕早期服用了米非司酮的问题：
孕早期口服米非司酮后，是否可以继续妊娠？米非司酮对胎儿健康是否有影响？国内外对此的研究为数不多，且结论不统一。在妊娠期，尤其在妊娠的前3个月内，由于胎儿体内各器官分化尚未完成，药物致畸的危险性会增加。米非司酮被FDA定为妊娠×级药物（禁用于妊娠或可能怀孕的人），如果治疗失败，可能存在致畸等风险。美国妇产科医师协会（ACOG）2020《妊娠70天内药物流产》指南则认为尚未有证据表明米非司酮有致畸作用，可以继续妊娠，但应注重监测与预防（C级）；国内有学者提出，鉴于早孕期接触米非司酮后出现畸形，因此不能排除米非司酮的有害作用，故应提醒药物流产失败者需采取其他措施终止妊娠。
6、用药前知情告知：
很重要的一个问题。由于药品说明书更新相对滞后，说明书所涵盖的适应证范围往往较窄，在超说明书用药时，应让患者应知情同意，充分告知，签署知情同意书，在满足了某些疾病临床需要的同时，告知患者的风险。
米非司酮在多种妇产科疾病的治疗中均取得了较好的疗效，不良反应较小，安全系数较高，要将其更好、更合理地应用于各类疾病还需从基础和临床两方面进行高质量的研究，相信随着米非司酮作用机制及应用研究的进一步深入，在妇产科的应用会更加日趋成熟。
参考文献
[1]佚名. 早期妊娠稽留流产治疗专家共识 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2020(1):70-73.
[2]Schreiber CA，Creinin MD，Atrio J，et al.Mifepristone pretreatment for the medical management of early pregnancy loss［J］.N Engl J Med，2018，378（23）：2161-2170.
[3]Hou MY． Uncomplicated abortion with mifepristone and misoprostol in a hemophilia A carrier． Contraception，2016，94(2):187 －189．
[4]Sun Y，Fang M，Davies H，et al． Mifepristone:a potential clinical agent based on its anti-progesterone and anti-glucocorticoid properties． Gynecol Endocrinol，2014，30(3):169 －173．
[5]子宫肌瘤的诊治中国专家共识专家组 . 子宫肌瘤的诊治中国专家共识 [J]. 中华妇产科杂志，2017，52（12）：793-800.
[6]中华医学会 . 临床诊疗指南：妇产科学分册 [M]. 北京：人民卫生出版社，2007.
黄靖冰教授
江苏省扬州市妇幼保健院 主任医师
副教授，硕士导师
曾任副院长，现任院专家督导委员会主任
中国医院协会会员、江苏省第一届医师协会理事、《国际妇产科学杂志》编委、《中国医药导报》编委、《中国医药导报》编委审稿专家、江苏省产前诊断技术委员会委员、扬州市妇产科学术委员会围产分会名誉组委、扬州市医疗损害鉴定专家。
参与扬州市危急重症救治的规范处理及急救演练预案的撰写,参与了省部级科研课题2项，在《中国妇幼保健》、《国际妇产科学杂志》等国家、省级杂志上发表论文三十余篇,参与两本论著的撰写。获市科技进步三等奖六项、市卫生局科技进步二等奖一项、市卫生局医学新技术引进二等奖四项，其中《水中分娩》及《非脱垂子宫经阴道切除术》填补了市妇产科领域的空白。
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