单绒毛膜双胎妊娠之一胎死宫内的研究进展

刘秀娟　魏瑗　赵扬玉

作者单位：100191  北京大学第三医院产科（刘秀娟、魏瑗、赵扬玉）；100070  北京丰台医院南院区妇产科（刘秀娟）

通信作者：魏瑗，Email：[e-mail]

双胎妊娠之一胎死宫内（single intrauterine fetal death，sIUFD）是双胎妊娠的严重并发症之一。sIUFD可以发生在任何孕周，由于单绒毛膜双胎（monochorionic twins，MCT）两胎盘之间存在血管交通吻合支，因此，一胎儿死亡后会对另一胎儿有潜在的、深远的影响，可致存活胎儿死亡、脑部损伤、早产及相关后遗症等。现就MCT发生sIUFD的病因及其对存活胎儿预后的研究进展进行综述。

一、定义及发生率

早孕期双胎之一停止发育，称“双胎之一消失综合征”，Pinborg等[1]报道孕早期双胎妊娠的胎儿丢失率为10.4%~29%。产前sIUFD指发生于孕14周后的sIUFD[2]。有研究报道，孕中晚期sIUFD的发生率为0.5%~6.8%[3]。Lee等[4]报道MCT发生sIUFD的风险较双绒毛膜双胎（dichorionic twins，DCT）明显增高（3.6%与1.1%）。且有研究显示，孕26周前MCT发生sIUFD的风险比DCT高12倍[5]，孕中晚期MCT的sIUFD发生率较孕早期低，但仍比同孕周DCT的sIUFD发生率高。

二、MCT发生sIUFD的病理生理机制

引起MCT发生sIUFD最主要的原因可归结为两类：一类是由胎儿先天性异常引起，如胎儿染色体异常、结构发育异常；另一类是由胎儿附属物如胎盘脐带异常引起，主要与胎盘脐带血管异常以及胎盘份额分配不均衡有关。

（一）胎儿先天性异常

Pauli[6]报道约20%的MCT发生sIUFD是其自身原因所致，主要是胎儿严重的结构畸形或染色体异常。Gul等[7]报道双胎妊娠中畸形发生率为6.3%，其中严重畸形的发生率为4.8%。发生畸形的主要原因是结构异常以及染色体非整倍体异常。MCT胎儿结构异常可使sIUFD发生率增加2~4倍，尤其是先天性心脏病胎儿[8]。国外文献报道sIUFD合并胎儿畸形的发生率为12.5%~15%[9-10]，国内报道为11.8%~25%[11-12]。MCT的畸形发生率为DCT的2.5倍。MCT发生胎儿畸形的机制尚不完全清楚，可能与受精卵突变、不对称染色体失活、DNA甲基化、内细胞团分配不均或分裂不平衡、胎儿发育期的血管事件、异核型双胎（一胎染色体异常）有关[13]。

（二）胎盘脐带异常

1. 胎盘异常：对双胎胎盘的深入研究发现，胎盘异常是复杂性MCT的重要病理解剖基础。MCT胎盘表面存在广泛的血管吻合，吻合血管间的血流动力学不平衡及胎盘份额分配不均衡等因素导致sIUFD发生率明显高于DCT。由此引发一系列特殊并发症，如双胎输血综合征（twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS）、选择性胎儿生长受限、双胎反向动脉灌注序列征、双胎贫血–多血序列征（twin anemia polycythemia sequence，TAPS）等。

TTTS占MCT并发症的10%~15%[14]，是MCT发生sIUFD的最常见原因之一。其发生机制一方面与胎盘形态学异常有关，即胎盘血管的吻合造成双胎间输血不平衡；另一方面与胎盘非形态学异常有关，即各种细胞因子和血管活性因子在TTTS发生中起重要作用。TTTS的病理生理过程可能是多因素导致的。供血儿和受血儿均有出现胎死宫内的风险，临床上很难预测。

选择性胎儿生长受限在MCT中的发生率为10%~ 15%[14]。有研究显示，胎盘份额分配不均衡、脐带插入异常及胎盘血管内皮生长因子表达下降与选择性胎儿生长受限的发生相关[15]。当一胎儿发生胎死宫内时，亦会出现通过交通血管的血液灌流而导致另一胎儿的胎死宫内、脑损伤以及其他的急性损伤。

双胎反向动脉灌注序列征又称无心畸胎序列征，在MCT中的发生率为1%。其发病机制不清楚，围产儿死亡率高达50%~75%[16]。

TAPS为MCT的一种慢性的胎–胎输血，其发生归因于胎盘细小（直径＜1 mm）、单向的动静脉之间血管交通使供血儿向受血儿缓慢地输送血液，逐渐引起两胎之间血红蛋白含量的差异。MCT的TAPS自然发生率为3%~5%[14]，也可能为TTTS行胎儿镜激光术后胎盘上小的动–静脉血管残留所致，占TTTS胎儿镜激光术后并发症的2%~13%[17]。

2. 脐带因素：包括脐带帆状附着、扭转、缠绕、打结等，脐带扭转和狭窄可使胎儿血运受阻而发生胎死宫内。国外有学者报道了19例sIUFD，其中8例有脐带帆状附着[18]。另有研究发现，TTTS中供血儿脐带帆状附着的发生率为24%，而受血儿仅为3%[19]。甘晗靖等[20]对MCT脐带胎盘附着情况的研究结果显示，脐带胎盘附着不一致组复杂性双胎的发生率高于脐带胎盘附着一致组，且预后较差。

（三）其他因素

1．减胎术后sIUFD：即医源性因素。Lee等[16]报道MCT行一胎儿减胎术，存活胎儿术后发生宫内死亡者占15%，多发生在术后2周内，其主要原因是胎膜早破所致早产和脑损伤。国内报道58例复杂性MCT选择性减胎术后，25例（43.1%）发生胎膜早破，双胎之一存活38例（65.5），双胎均死亡20例（34.5%）[21]。

2．母亲因素：母体合并慢性内外科疾病或妊娠期疾病也可能导致MCT发生sIUFD，如合并妊娠期高血压疾病、子痫前期、高凝状态等，但是这种情况往往累及2个胎儿。

3．其他不明原因：除上述因素外，临床及病理检查未发现明显异常的病例均归为原因不明，文献报道所占比例不定。

三、MCT发生sIUFD后存活胎儿情况

（一）MCT发生sIUFD后对母体及存活胎儿的影响

1．对母体的影响：孕早期对孕妇影响不大，孕妇可无临床症状，或仅有轻微腹痛、阴道少量流血等先兆流产的征象，死亡胎儿最终机化而形成“纸样儿”随胎儿附属物娩出。孕中晚期，由于胎盘循环的建立，死亡胎儿的分解产物可通过胎盘进入母血中，会对孕妇造成影响。也有学者认为，胎儿死亡后，胎盘血管闭塞，胎盘表面大量纤维素沉着，可阻止凝血激酶向母体及另一胎儿释放，发生凝血障碍的风险小[22]。国内学者对sIUFD病例回顾性分析中，均未见母体及存活胎儿发生凝血功能障碍[23-24]。亦有国外学者报道个别MCT发生sIUFD的母体发生消耗性凝血障碍[25]。

有循证医学证据显示，发生sIUFD后，孕妇妊娠高血压相关疾病的发生率有所增高。杨蕊等[11]统计20例sIUFD病例显示，先兆子痫和胎膜早破是其最常见的并发症，分别占25%和10%。

2．对存活胎儿的影响：MCT在孕早期发生sIUFD对存活胎儿是否发生不良影响目前争议较多，多数观点认为影响不大。孕中晚期发生sIUFD对存活胎儿有实质性不良影响[26]。存活胎儿的预后主要与双胎盘间血管交通吻合支有关。对存活胎儿的影响，包括流产、早产，以及存活胎儿死亡、神经血管损伤和终末器官损害。关于死胎对存活胎儿影响的机制，目前存在2种理论：“双胎栓塞综合征”和“血流动力学失衡”学说。前者推测死胎胎儿发生弥散性血管内凝血，可以产生促凝物质，细小的血栓通过胎盘处的吻合血管到达存活胎儿体内，导致存活胎儿多器官（包括肾脏、肺脏、脾脏、肝脏、大脑）梗死和囊性变。但这种损伤机制受到大多数学者的质疑。临床研究显示，存活胎儿血液并未发现凝血功能异常[3]。故“双胎栓塞综合征”学说目前缺乏循证医学证据支持。另有研究显示，胎儿死亡后胎盘血管迅速闭塞，胎盘表面纤维素沉积可阻止凝血酶的释放，使凝血障碍产生的危险性大大减小[26]。“血流动力学失衡”学说目前则被多数学者认可。MCT发生sIUFD后，死胎胎儿血压迅速降低，存活胎儿通过胎盘之间的吻合血管向死胎胎儿急性输血，导致存活胎儿发生急性循环血量减少，各脏器低灌注及缺氧。这种急性血流动力学改变通常发生在胎儿死亡24 h内。大脑组织缺血缺氧性损伤的结果，可导致存活胎儿脑梗死及脑组织囊性改变，其发生风险接近20%，最终可导致神经功能障碍。其中胎盘间血管吻合的数量、程度和类型等因素，影响一胎死亡后存活胎儿急性失血的发生率和预后[27]。如果存在大的胎盘血管吻合，一胎儿死亡可能导致另一胎儿迅即死亡；如果胎盘血管吻合少而直径小，出血速度较慢，存活胎儿的血液循环也会保持稳定，但这一过性的低血容量和缺氧，也会使脑血流量下降，颅内局部血液再分配，脑室周围白质的血流就会减少，可能产生脑室周围白质软化，此外也可以造成胎儿其他重要脏器的缺血性损伤。有个别存活胎儿生后发生肾衰竭的报道[28]。

（二）MCT发生sIUFD分娩方式及分娩孕周的选择

sIUFD不是阴道试产的禁忌证，但由于早产发生率较高，需要严密监护并做好新生儿复苏准备，有时需要进行液体复苏甚至扩容及输血。目前观点认为，神经系统损伤的发生是在一胎死亡时，另一胎儿发生一瞬间的宫内“急性输血”造成的，立即分娩并不能改善存活胎儿已经发生的神经系统损伤，反而可能增加早产的发生率。有研究表明，发生sIUFD后，90%在3周内发动分娩，且与绒毛膜性无关。sIUFD后，＜34周的分娩率高达57%[29]。因此，估计sIUFD 1周内会终止妊娠者，建议积极促胎肺成熟。对MCT存活胎儿是否进行期待治疗，需综合考虑死胎胎儿发生的孕周、存活胎儿是否健康及成熟等方面，权衡继续妊娠可能存在的风险和立即终止妊娠导致的早产后遗症的风险。有关分娩时机的文献报道观点不一致，可在孕32~36周分娩。分娩后建议常规监测胎儿脐带血气和血常规，死胎送尸体解剖，胎盘送病理检查。

（三）MCT发生sIUFD后存活胎儿的随访

主要是监测存活胎儿贫血程度及其神经系统的发育。通过超声检测存活胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速判断存活胎儿是否存在严重贫血[30]。一般以大脑中动脉收缩期峰值流速＞1.5 MoM为预测值。但当胎儿缺氧进一步加重，出现脑水肿时，大脑中动脉血流阻力反而会再次上升。因此，连续监测大脑中动脉血流对判断胎儿宫内缺氧程度有一定帮助[31]。但目前没有可靠的方法评估胎儿低血压或缺氧程度。

O'Donoghue等[32]报道影像学最早发现存活胎儿大脑异常声像的时间为MCT发生sIUFD后1~2周，最终形成为4周，故建议发生sIUFD后3~4周对存活胎儿进行头颅MRI扫描。有研究显示，在sIUFD发生3~4周后行MRI，6.6%出现异常，与超声相比，可额外发现23%的异常，且MRI对大脑组织局部缺血及皮质改变的发现优于超声[33]。

综上所述，MCT发生sIUFD后，推荐超声监测胎儿生长发育及血流动力学情况。在sIUFD发生3~4周后行MRI检查，了解存活胎儿神经系统情况。产后随访妊娠结局，加强围产儿护理，注意新生儿神经系统查体，必要时行脑电图、头颅超声、头颅MRI等影像学检查评估新生儿神经系统状况。

四、MCT医源性减胎的相关问题

MCT由于胎盘血管吻合支的存在引发了特有的并发症，为改善预后，需要接受减胎术。孕早期（6~8周时）减胎方法是经阴道超声引导下穿刺和胚胎抽吸术，但其具有局限性和盲目性，手术困难，流产率约为30%。更为合理的是选择性减胎术，现主要采用脐带血流阻断技术，包括脐带双极电凝阻断术、射频消融术、胎儿镜下脐带结扎术和胎儿镜激光凝固胎盘吻合血管术。最新报道的选择性减胎技术为微波消融术和高强度聚焦超声阻断脐带血管手术。

所有的选择性减胎手术都有发生胎儿并发症和死亡的风险。减胎术后对存活胎儿的影响主要包括流产、早产，以及存活胎儿热损伤、贫血、脑损伤，甚至宫内死亡等。2009年Rossi和D'Addario[34]发表的一项对复杂性MCT行选择性减胎的345例回顾性分析表明，手术的失败率为3%，伴有15%的宫内死亡率和4%的新生儿死亡率。这一宫内死亡率低于一胎自然死亡后另一胎的宫内死亡率（15.8%）[35]。未足月胎膜早破和早产是最常见的2种减胎并发症。未足月胎膜早破的发生率为20%~30%，有限的数据表明脐带双极电凝阻断术组的未足月胎膜早破和早产发生率比射频消融术组更高（分别为27%与13.7%、22.4%与7%，P值均＜0.05）[35-36]。

如果被减胎儿脐带无法在短时间内凝固，保留胎儿可能发生血流倒灌至被减胎儿，使保留胎儿发生严重的贫血、脑损伤甚至死亡，因此缩短消融时间非常重要。

减胎术后24 h内应复查超声，监测被减胎儿和保留胎儿宫内状况及保留胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速。此后定期超声评估胎盘、羊水量、宫颈长度及保留胎儿的生长发育、多普勒血流、有无水肿等情况。减胎后4周行MRI检查，了解保留胎儿有无颅内病变。同样，产后应随访妊娠结局、加强围产儿护理、注意新生儿神经系统检查并评估新生儿神经系统状况。

五、小结

引起MCT发生sIUFD最主要的原因是先天性胎儿异常及胎盘血流动力学异常。孕中晚期发生sIUFD，对存活胎儿预后影响较大，主要危险在于存活胎儿脑损伤和死亡。一旦发生sIUFD，要加强对存活胎儿的监测，采取个体化处理的原则，进行适当的期待治疗，以改善妊娠结局，对于选择性减胎术存活新生儿尚需要进一步的随访。