作者：连岩，王谢桐
所在单位：山东省妇幼保健院妇产科，山东大学附属省立医院妇产科，国家卫计委生育调控技术重点实验室
【摘要】
多数宫缩抑制药物并非专门用于抑制自发性早产。各种宫缩抑制药物对母体多种器官都有一定的副反应，但对于胎儿一般是安全的。β2-肾上腺素受体激动剂、缩宫素受体拮抗剂和钙通道阻滞剂对于胎儿相对安全；硫酸镁对早期早产儿的神经保护作用已经得到肯定，长期大量硫酸镁宫内暴露，可能导致胎儿及新生儿骨质减少和骨折；妊娠晚期应用前列腺素合成酶抑制剂对胎儿和新生儿有潜在的副反应，妊娠中期相对安全；阴道应用孕酮对胎儿影响轻微。
关键词：自发性早产；宫缩抑制药物
导致自发性早产的原因尚不明确，目前确定的风险因素包括：产妇年龄（低龄和高龄）、早产史、种族、多胎妊娠、妊娠间隔短、感染、内外科疾病、营养不良、心理因素、免疫因素和遗传易感性。70%～80%的早产可归因于自发性早产，其中急性早产约占2/3，足月前胎膜早破约占1/3，很少有宫颈机能不全导致自发性早产。抑制早产分娩可以降低新生儿死亡率和病残率。临床常用的宫缩抑制药物，在自发性早产治疗中的有效性和安全性，尤其是胎儿及新生儿安全性方面的证据参差不齐。本文对于宫缩抑制药物胎儿安全性进行评价。
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前列腺素合成酶抑制剂
抑制宫缩使用的前列腺素合成酶抑制剂主要为非选择性环氧化酶（COX）抑制剂吲哚美辛，其他如舒林酸、尼美舒利。
1.1 有效性
2015年一项系统评价认为吲哚美辛是最常用的一种非特异性前列腺素合成酶抑制剂，与安慰剂组相比，吲哚美辛能降低孕37周前的出生率，推迟孕周并增加出生体重，与其他宫缩抑制剂相比，前列腺素合成酶抑制剂能降低孕37周前的分娩率。
1.2 胎儿影响
前列腺素合成酶抑制剂用于早产的管理，美国食品药品监督管理局（FDA）分级在妊娠30周内为C类，30周后归于C/D类。
前列腺素在胎儿肾发育、凝血和血管调节中起着重要的作用，其影响可以是暂时的和可逆的。吲哚美辛可透过胎盘，胎儿血药浓度是母体的50%。子宫内前列腺素合成酶抑制剂暴露后，在胎儿、新生儿中观察到非致畸作用，主要是胎儿动脉导管收缩和羊水过少，以及可能的新生儿不利影响。
动脉导管的收缩：
动脉导管收缩或闭合可导致胎儿肺动脉高压和三尖瓣反流。在宫内吲哚美辛暴露持续时间超过48 h的胎儿，可见动脉导管早闭的报道。然而，超过500个短时间暴露于吲哚美辛的胎儿，并没有发生此并发症。动脉导管收缩与孕龄和接触持续时间有关。最早可发生于妊娠24周，大多发生于妊娠32周后。因此，孕32周后不推荐使用吲哚美辛。
羊水过少：
吲哚美辛和其他前列腺素合成酶抑制剂减少胎儿尿量，从而导致羊水量过少。其机制是增强抗利尿激素的作用和肾血流量减少。在67例早产妇女中使用吲哚美辛或布洛芬超过72 h的研究中，70%的使用吲哚美辛和27%的使用布洛芬治疗的患者中，超声发现羊水过少。
宫内吲哚美辛暴露可能对新生儿有影响，但目前尚无定论。Hammers等2015年报道了一项使用前列腺素合成酶抑制剂治疗自发性早产新生儿安全性的荟萃分析，系统回顾了27项研究包括1731名产前暴露于吲哚美辛的胎儿，分析结果提示，新生儿呼吸窘迫综合征、动脉导管未闭、新生儿死亡率、败血症、肺支气管发育不良、脑室内出血的发生率未受影响，认为产前吲哚美辛暴露与重症脑室出血（RR 1.29，95%CI 1.06～1.56）、坏死性小肠结肠炎（RR 1.36，95%CI 1.08～1.71）、脑室周围白质软化（RR 1.59，95%CI 1.17～2.17）风险增加相关。由于随机对照试验的统计能力有限，这些风险的程度与药物剂量及用药时间的关系无法评估。对于吲哚美辛治疗者，妊娠32周之前要关注早产儿坏死性小肠结肠炎和脑室周围白质软化，30周之后关注胎儿动脉导管提前闭合。
1.3 监测
宫内暴露持续超过48 h，应保证至少每周1次超声评估，有羊水过少或动脉导管狭窄的证据应停药。动脉导管狭窄的超声心动图迹象包括三尖瓣反流和右心室功能障碍等。
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钙通道阻滞剂
2.1 有效性
2014年钙通道阻滞剂与安慰剂、空白对照治疗早产的随机试验的荟萃分析表明，使用钙通道阻滞剂降低了48 h内分娩的风险（RR 0.30，95%CI 0.21～0.43），在延长孕周（平均延长4.38 d，95%CI 0.25～8.52）、严重新生儿并发症（呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、黄疸）和母体不良反应（RR 0.36，95%CI 0.24～0.53）上差异有统计学意义。临床应用相对安全、母亲耐受性好、易于管理，支持使用硝苯地平而非β2-肾上腺素受体激动剂来抑制急性早产。
2.2 胎儿影响
钙通道阻滞剂硝苯地平可能导致母体严重低血压，造成胎儿窘迫，甚至胎儿死亡。在动物研究中，钙通道阻断剂可以降低子宫血流量和胎儿氧饱和度，然而在人体中尚未得到证实。胎儿、脐带和胎盘血流的多普勒研究并无异常发现，胎儿血气分析也没有发现使用这些药物时胎儿窘迫或酸中毒的证据。
宫内暴露于硝苯地平的儿童，在行为情感、生活质量、运动功能、儿童教育的远期随访上与宫内暴露于利托君的儿童差异无统计学意义。
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β2-肾上腺素受体激动剂
β2-肾上腺素受体激动剂利托君是FDA批准用于治疗早产的惟一药物，但在美国已经停止临床应用。其他β2-肾上腺素受体激动剂，如利妥曲明、特布他林、沙丁胺醇相关研究较少。
3.1 有效性
在2014年一项系统评估β2-肾上腺素受体激动剂用于抑制早产的安慰剂随机对照试验中，β2-肾上腺素受体激动剂的使用减少了在48 h内（RR 0.68，95%CI 0.53～0.88）和7 d内（RR 0.80，95%CI 0.65～0.98）分娩的病例数，但并未减少妊娠37周之前的早产（RR 0.95，95%CI 0.88～1.03）。呼吸窘迫综合征（RR 0.87，95%CI 0.71～1.08）呈减少的趋势，相对风险降低30%。但对新生儿死亡率无影响（RR 0.90，95%CI 0.27～3.00；6项试验，1174名新生儿）。
3.2 胎儿影响
β2-肾上腺素受体激动剂可以透过胎盘，通过直接刺激心肌引起胎儿心动过速。药物增加胎儿左室每搏输出量和心输出量，降低脐动脉血流、增加大脑中动脉搏动指数，但对于胎儿这些改变的临床意义尚不清楚，很难衡量新生儿心肌缺血的程度。伴随着母体血糖增高，β2-肾上腺素受体激动剂诱导新生儿高胰岛素血症和低血糖反应。
宫内暴露与新生儿脑室内出血之间的关系存在争议。大多数研究认为，β2-肾上腺素受体激动剂的使用可减少或不影响新生儿脑室内出血的风险，也有一些研究认为风险增加。在宫内发育的关键时期，长期的β2-肾上腺素受体激动剂过度刺激可能与自闭症发生有关。
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缩宫素受体拮抗剂
4.1 有效性
2014年一项系统评估缩宫素受体拮抗剂阿托西班用于抑制早产的安慰剂随机对照试验中，阿托西班可降低早产率及新生儿发病率和死亡率。与β2-肾上腺素受体激动剂相比，预防48 h内的早产（RR 0.89，95%CI 0.66～1.22）同样有效。同时使用阿托西班可以显著降低因母体不良反应而需要停止治疗的风险，这是该药物的主要优势。2016的一项随机试验（APOSTEL Ⅲ）认为静脉注射阿托西班与口服硝苯地平具有类似抑制宫缩的效果。经2000年欧盟批准，至2007年6月，阿托西班在67个国家获得批准，估计阿托西班累积的治疗周期156 468次，尚未发现重大安全问题。
4.2 胎儿影响
阿托西班胎盘通透率相对较低，胎儿血药浓度约为母体的12%。动物实验毒性研究未发现任何不良事件。随机对照试验和临床应用中，未证实阿托西班对胎儿安全存在危险。
早期研究认为，阿托西班治疗与围产期死亡率增加有关，但是，研究中存在着随机对照分组不平衡，导致大多数小于26周的早产儿被分配到阿托西班组。因此，死亡率差异可归因于该组新生儿胎龄较低。
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硫酸镁
5.1 有效性
目前，硫酸镁作为宫缩抑制剂仍有争议。
Crowther等纳入了23项包括2000多例使用硫酸镁治疗自发性早产的随机对照试验进行系统评价，结果显示，硫酸镁在治疗早产的有效性及母胎安全性上与安慰剂、空白对照及其他宫缩抑制剂比较，不能降低孕妇在48h内早产的风险（RR 0.85，95%CI 0.58～1.25），也没有改善34周或37周前的早产率。2010 年及2014年的Meta 分析也均提示经硫酸镁治疗后，早产发生率与安慰剂组和空白对照组比较差异无统计学意义。
美国妇产科医师学会（ACOG）2016年指南认为，硫酸镁不是首选的宫缩抑制药物，不推荐用于抑制宫缩的维持治疗。但可在母胎风险小于早产风险之前，于24～34周之间短期（48h）使用，争取糖皮质激素治疗的时机。
5.2 胎儿影响
镁可以透过胎盘，胎儿的血清药物浓度与母体相似。
硫酸镁可致无应激试验（NST）无反应型增加、呼吸运动减少。亦有研究认为，高剂量的硫酸镁对体重500g以下的胎儿有较强毒性，此外，可致新生儿呼吸抑制、肌张力下降等。Crowther等系统评价中的7项包括727 例新生儿的随机对照试验提示，使用硫酸镁有可能增加胎儿及新生儿死亡的风险（RR 2.82，95%CI 1.20～6.62）。产前暴露于高水平的硫酸镁也可能与新生儿脑室出血风险增加相关。相关研究发现，大剂量的镁离子可能对胎鼠大脑有害，尤其是在神经发育的关键时期。
回顾性流行病学研究报告显示，长期大量硫酸镁宫内暴露，可能导致胎儿及新生儿骨质减少和骨折。因此，FDA在2013年建议硫酸镁治疗早产不宜超过5～7 d，并将药物分类从A类改为D类。然而，硫酸镁在产科临床应用已经数10年，有数千名妇女参加了临床试验，研究了各种条件下产前硫酸镁的疗效，这些研究并未发现硫酸镁对胎儿和新生儿骨质减少和骨折的影响。
5.3 神经保护作用
硫酸镁对早期早产儿的神经保护作用已经得到肯定。一项纳入了5项随机对照试验（包含6145例新生儿）的系统评价显示，给予硫酸镁治疗后的新生儿与未使用者相比，脑瘫发生率下降30%（RR 0.70，95%CI 0.55～0.89），粗大运动功能损伤发生率下降39%（RR 0.61，95%CI 0.44～0.85）。推荐对32 周前的早产，无论单胎或多胎妊娠孕妇，常规应用硫酸镁作为中枢神经系统保护剂，可降低早产儿脑瘫的风险及严重程度。越小孕周的早产患者，硫酸镁的中枢神经系统保护作用越显著。对有紧急早期早产风险者，无论是否存在明确产科用药指征（例如子痫前期），均推荐给予硫酸镁治疗。加拿大、澳大利亚及美国的妇产科专业学会分别制订了产前硫酸镁应用指南，指出低剂量硫酸镁应用对早期早产儿的脑保护作用，预计短期分娩妊娠妇女可产前应用硫酸镁，推荐使用的妊娠周数并未统一（加拿大推荐妊娠周数≤32周、澳大利亚推荐≤30周）。
一些相反的临床研究显示，硫酸镁在治疗早产方面不比其他宫缩抑制剂有明显优势，认为无广泛的临床证据支持硫酸镁对早产儿的脑保护作用，且高剂量的硫酸镁透过胎盘可对胎儿造成神经系统损害及代谢紊乱，应用尚需谨慎。
需要注意的是，硫酸镁与其他宫缩抑制剂联合用药用于胎儿神经保护作用时，母体并发症明显增加。硫酸镁与β2-肾上腺素受体激动剂或钙通道阻滞剂同时施用时，母体副反应增加。钙通道阻滞剂和硫酸镁联合使用的数据很少，然而病例报告表明症状性低钙血症，低血压和心脏抑制的风险增加。因此，推荐联合应用吲哚美辛进行分娩抑制。
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一氧化氮供体
6.1 有效性
没有足够的数据来支持使用一氧化氮治疗自发性早产。由于硝酸甘油母体药物不良反应（低血压，甚至休克）发生率显着升高，（RR 1.40，95%CI 1.06～1.86）。与安慰剂组或空白对照组相比，硝酸甘油抑制48 h内的急性早产和减少与先天性异常无关的新生儿死亡差异没有统计学意义。
6.2 胎儿影响
虽然母亲低血压可能会损害子宫和胎盘血流，但是当这些药物用于抑制早产时，尚未报告不良的新生儿影响。
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孕激素
孕酮是一种由黄体最初产生的类固醇激素，虽非宫缩抑制剂，但对早期妊娠维持至关重要。
7.1 有效性
由于自发性早产病因及发病机制复杂，因此，补充孕酮这样的单一干预并不能使所有处于危险中的妇女受益。ACOG（2012年）指南推荐使用阴道孕酮降低具有自发性早产病史的单胎妊娠女性复发性早产的风险，治疗可始于16～24周，不需要考虑宫颈长度。也可以用来预防在妊娠24周前宫颈＜20 mm的单胎妊娠女性的自发性早产。不建议作为多胎妊娠的干预措施。
7.2 安全性
妊娠期应用阴道孕激素的安全性得到了广泛的流行病学研究和临床试验的支持。OPPTIMUM研究表明，孕激素补充治疗早产不会增加后代在两岁内发生任何重大并发症的风险。
宫内孕激素暴露是否与尿道下裂，先天性心脏病，唇裂、唇腭裂存在关联，目前尚不明确。鉴于用于抑制早产的孕激素治疗开始于妊娠16周之后，理论上并不增加致畸风险。
7.3 治疗起始时间
对于具有早产史的女性，在妊娠中期（16～20周）开始补充孕激素，至妊娠36周。对宫颈缩短的女性，在诊断确立时即开始补充孕激素，至妊娠36周。
β2-肾上腺素受体激动剂对于胎儿相对安全，但可能引起潜在的严重母体副反应。而前列腺素合成酶抑制剂对胎儿和新生儿有潜在的严重副反应，但母亲不良反应轻微。阿托西班和硝苯地平功效相似，阿托西班在母胎两方面均比硝苯地平更安全，但价格昂贵。硫酸镁对早期早产儿的神经保护作用已经得到肯定，但是长期大量硫酸镁宫内暴露，可能导致胎儿及新生儿骨质减少和骨折，所以，不推荐用于抑制宫缩的维持治疗。一氧化氮供体做为宫缩抑制药物，作用受到质疑。阴道孕酮可以用于预防具有自发性早产病史的单胎妊娠女性复发性早产及宫颈缩短的单胎妊娠女性的自发性早产。
参考文献 略
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