关于产前诊断的思考
段涛
作者单位：200040 上海，同济大学附属第一妇婴保健院（上海市第一妇婴保健院）
一、产前诊断的伦理原则：终止还是不终止妊娠（to terminate or not）?
在妇产科领域里，伦理问题最集中也最容易引起争议的专科有两个：一个是产前诊断，另一个是辅助生殖，前者尤为突出。产前诊断最大的伦理困境主要是出生缺陷胎儿的妊娠终止问题，即胎儿的生存权利。为避免争议，我国的产前诊断技术管理办法中并未涉及出生缺陷胎儿终止妊娠的问题，但是在临床实践中我们却无法回避这一伦理难题。
1.终止妊娠的时间：欧美国家终止妊娠的最晚时间一般不超过妊娠20~24周（不同国家有不同的规定）。其选择理由主要基于两点：围产期的定义和胎动出现的孕周，超过这个孕周终止妊娠，母亲严重并发症的发生率会明显增加；另一方面，胎动出现以后母亲和胎儿之间会产生互动并建立感情，一旦终止妊娠会对母亲造成巨大的心理压力和情感伤害。大多数国家不允许在上述孕周之后终止妊娠，无论是否有出生缺陷。在部分国家，如果发现胎儿有严重的出生缺陷，即使超过这个孕周也可以终止妊娠，但需要得到法院的批准，法官在听取专家的意见之后作出是否准予终止妊娠的决定。在欧美国家，与出生缺陷相关的伦理规范比较明确，因此多数情况下不存在相关的伦理困境。但我国对围产期的定义为妊娠28周到产后1周。在28周之前，无论是否有出生缺陷，理论上讲均可以按照孕妇本人的意愿终止妊娠，这一阶段的胎儿还不是一个具有法律地位的主体，不是真正意义上的“人”。
如果超过28周进入了围产期，就是一个“灰色区域”，对于这个阶段的终止妊娠，分歧和争议比较大，我国并没有相应的法律或伦理规定。对于这些妊娠的终止，在临床实践中，不同医生会有不同的选择。在妊娠满28周但不足32周时，如果胎儿有小的出生缺陷，在患者要求下部分医生会选择帮助其终止妊娠，但是也有不少医生表示拒绝终止妊娠的要求，因为这些小的缺陷并不会影响胎儿出生后的生活质量和生存能力。如果在妊娠满32周以后发现出生缺陷，即使是病情比较严重，多数临床医生也不愿意为患者终止妊娠，因为即使采取了相应的引产手段，胎儿出生后依然有存活的可能。在欧美发达国家，越来越多的医疗机构和孕妇愿意选择早孕期的产前筛查与诊断，其主要目的就是一旦发现异常可以尽早终止妊娠，因此中孕期的产前筛查与诊断的比例在逐年下降。
2.终止妊娠的指征：按照国际通行的伦理规定，对于严重的胎儿畸形，在知情同意的前提下可以选择终止妊娠。严重畸形是指严重影响胎儿出生后生存能力和生活质量的结构畸形或染色体及基因异常，例如21三体综合征、严重的先天性心脏病或肢体异常等。产前诊断的咨询原则是提供详细的信息（informative），但非指导性（nondirective）意见，即使是严重影响胎儿出生后生存能力和生活质量的异常，也不应该直接建议孕妇终止妊娠。对于这种情况，要告知孕妇及其家属可以选择终止妊娠，也可以选择继续妊娠，然后向其提供各种相关信息，包括如果继续妊娠孩子出生后的病情演变的自然病程，各种可能的治疗措施以及预后，还有相关的治疗费用等。在我国的现实情况下，多数人会选择终止妊娠，但是也开始有为数不少的人选择继续妊娠。终止妊娠指征的伦理困境在于小的结构缺陷或所谓的“超声软标志物”（例如脑室轻度扩张或心室内强回声等）异常胎儿的处理。这些小的异常或“变异”一般不会影响到孩子出生后的生存能力或生活质量，而且这些小的缺陷（例如“兔唇”或“六指”）也很容易在出生后经手术纠正。但是出于不理解或对于完美孩子的追求，不少孕妇或家属会坚决要求终止妊娠。对于这种情况，中国没有明确的伦理规定，医生也会有两种不同的做法：同意或不同意帮助孕妇终止妊娠。如果终止妊娠过程顺利，就不会有任何问题，一旦终止妊娠过程中出现例如羊水栓塞或严重产后出血等严重并发症，导致孕产妇死亡或子宫切除，就会出现医疗纠纷。在医疗事故鉴定或法律诉讼时，没有明确引产指征就会成为医院败诉的重要原因。
二、出生缺陷的超声诊断：标准是就高还是就低？
在出生缺陷的发生顺位中，结构缺陷始终是第一位，产前诊断结构缺陷最主要的手段是超声。超声诊断结构缺陷的准确率变异很大，在专家手里，准确率可以达到80%以上；在一般医生手里，准确率大约在50%~60%。这些数据是大样本多中心的研究获得的，比一般人想象的要低，主要原因是不同的医生所接受的培训不一样，因此水平就会有很大的差异；另外不同器官发育的时间不一致，因而结构缺陷出现的时间也不同，想通过1~2次的超声检查就发现所有的结构缺陷几乎是不可能的。
在超声漏诊结构缺陷的医疗事故鉴定中，经常会出现以下的一幕：鉴定专家说，如果这个孕妇是在我这里检查的，就不会漏诊，因此我认为这构成医疗事故。这其实是一个既不公正又不合理的判断。确定一个漏诊是否合理，应该使用最低标准，而不是最高标准。所谓最低标准，就是在正常情况下，一个受过正规培训的普通超声医生，在日常工作中所达到的标准。在结构缺陷的超声诊断方面，我国目前尚缺乏公认的、与国际标准接轨的超声诊断最低标准。虽然有一些相应的规定，但是太简单，也不够系统和全面。因此，呼吁相关的行业学会尽快制订中国的、符合国际规范的最低标准。在判断超声产前诊断的质量和遇到医疗纠纷时，依据的标准不应该是某个专家写的专著或文章，而是科学的、有循证医学证据的、符合中国国情的最低标准。
三、分子遗传学的临床应用：from bench to bedside的路究竟有多远？
生命科学的研究已经进入分子生物学的年代，医学遗传学也是如此。遗传学诊断的经典方法是细胞遗传学检查，目前在中国细胞遗传学仍然是主流，但是在欧美国家，遗传学诊断已经进入分子时代。美国分子遗传学的主要方法是荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH），英国及其他欧洲国家多采用荧光定量聚合酶链反应（quantitative fluore-scent-polymerase-chain reaction，QF-PCR），两种方法各有特色。出于安全和快速报告的考虑，多数实验室采取的是细胞遗传学+FISH或QF-PCR的方法，这样既可以快速出报告，又可以避免漏掉一些少见的染色体异常。经过卫生经济学的计算，英国已经批准可以单独用QF-PCR来进行产前诊断，不再同时进行细胞遗传学的检查。目前我国一些大的医疗机构也开始应用FISH和QF-PCR技术进行产前诊断。在分子遗传学的临床应用方面，中国和美国有一个很大的区别，正是这个区别导致了发展趋势的不同。美国对于细胞和分子遗传诊断的管理采取的是实验室认证，而中国采取的是产品认证。美国的遗传实验室一旦得到认证，就可以用各种方法进行遗传学诊断，所采用的试剂可以从市场上购买，也可以自己研制，这对于新技术的发展和临床应用有很大的推动作用。中国采取的是产品认证，在进入临床应用之前，任何一种技术或产品必须得到国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Admi-nistration，SFDA）的认证，对于比较少见的遗传病来讲，这个过程就会相当漫长。目前在市场上已经有通过国家认证的FISH产品，但是QF-PCR尚无通过认证的产品，做研究可以，但是如果正式依据此实验结果发临床报告，就会面临较大的法律风险。据悉，近期将会有得到SFDA认证的QF-PCR产品上市。
这些年，随着芯片技术的不断发展，比FISH和QF-PCR通量更大的技术平台也不断问世，其中一个就是微阵列比较基因组杂交技术（array comparative genomic hybridization，微阵列 CGH）。微阵列CGH利用先进的芯片技术可以检测出染色体微缺失、重复、扩增和非整倍体等基因组DNA失衡，其特点是通量高，可以发现更多的拷贝数变异，获取完整基因组分析。利用微阵列CGH进行染色体异常的检查已经成为产前诊断的一个研究热点。
以上所提到的细胞遗传学方法和各种的分子遗传学方法各有优缺点，FISH和QF-PCR对于细胞遗传学，微阵列CGH对于FISH和QF-PCR不是完全取代关系，而是互补关系。在不同的国家和地区，可以选择不同的组合方案，选择时要考虑到当地的技术条件，患者的经济承受能力，以及对结果的准确性和快速性的不同要求。FISH和QF-PCR技术已经开始在我国的临床中应用，但是微阵列CGH等新技术的临床应用估计还有很长的路要走。
四、唐氏综合征筛查的策略选择：实用主义还是理想主义？
关于唐氏综合征筛查（简称唐氏筛查）的方案，有很多的不同选择和组合，一个基本的趋势是中孕期唐氏筛查逐渐被早孕期或早孕期与中孕期联合筛查所取代。早孕期唐氏筛查的优点是检出率高，假阳性率低，可以帮助及早诊断染色体异常，必要时早期终止妊娠。但是早孕期唐氏筛查也有缺点，一是颈部透明层厚度的超声测量需要非常严格的培训，而且测量起来比较费时，即使是受过培训的人员也会经常出现测量误差，这限制了早孕期唐氏筛查的大范围推广；另外，为了排除神经管缺陷，需要在孕中期补测甲胎蛋白。在中国究竟选择哪种筛查策略一直有不同看法，其实决定筛查策略的不仅仅是技术因素，更重要的是卫生经济学的考虑。在经济比较发达、技术比较先进的城市，应该选择检出率比较高的早孕期或早孕期与中孕期联合的筛查策略。在无法保障颈部透明层测量质量的广大中小城市和农村地区，孕中期筛查依然是一种合理的选择。对于中孕期筛查的效率，一些非专业人士，甚至有一些产科医生，一直有不太好的看法，认为中孕期筛查不可靠，因为其唐氏综合征的检出率为60%~70%，漏诊率大约为30%~40%。甚至有人认为应该放弃中孕期筛查，等到有条件时，直接进行更加可靠的早孕期筛查。其实对于中孕期筛查应该反过来考虑，如果不做筛查，唐氏综合征患儿就会100%漏诊，但如果做了中孕期筛查，可以额外检出60%~70%的唐氏综合征患儿。因此，中孕期筛查做还是不做就毫无疑义了，与其追求不现实的理想主义，还不如选择尊重实际情况的现实主义。
（参考文献（略）
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