多次宫内输血治疗Rh血型不合胎儿溶血病一例

引用格式：陈娜娜, 刘喆, 孙瑜. 多次宫内输血治疗Rh血型不合胎儿溶血病一例[J]. 中华围产医学杂志. 2019,22（10）:  757-760. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2019.10.013

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陈娜娜　刘喆　孙瑜

北京大学第一医院妇产科　100034

通信作者：刘喆，Email：[e-mail]，电话：[phone]

孕妇29岁，孕5产1，汉族，因“停经24周⁺²，发现胎儿水肿1 d”于2017年11月8日就诊于北京大学第一医院妇产科。患者2012年足月自然分娩一女婴，出生体重3 900 g，体健；2013年和2014年药物流产2次；2015年孕29周因“胎儿水肿、胎儿宫内溶血”引产，未行胎儿尸体解剖，未检测胎儿、母亲血型及不规则抗体。本次妊娠于外院不规律产前检查，孕16周发现孕妇ABO血型为B型，Rh血型为阴性，抗D抗体1∶1 024；其丈夫ABO血型为B型，Rh血型为阳性。孕18周超声检查发现胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速（middle cerebral artery peak systolic velocity, MCA-PSV）为27.38 cm/s，小于正常值的1.5倍中位数倍数[multiple of median （MoM），34.8 cm/s]。孕24周⁺¹外院超声提示胎儿右心房增大，心胸比例增大，胎儿腹腔积液，故就诊于本院。

孕24周⁺²超声提示胎儿MCA-PSV 54.29 cm/s，＞1.5 MoM（46 cm/s），胎儿颈项透明层8.8 mm，腹腔积液36.8 mm，心包积液2.5 mm，全收缩期可见大量三尖瓣反流，流速＞105 cm/s。孕24周⁺⁴超声提示MCA-PSV 64 cm/s，腹腔积液50.1 mm，心包积液3.5 mm，全收缩期可见大量三尖瓣反流，流速＞288.5 cm/s。超声引导下脐静脉穿刺检测胎儿血红蛋白27 g/L，红细胞压积（hematocrit, HCT）0.10，胎儿血型为B型Rh阳性，考虑胎儿溶血病（hemolytic disease of the fetus, HDF）（重度贫血）。孕24周⁺⁴进行首次宫内输血治疗，脐静脉输入O型Rh阴性、新鲜、辐照、去白红细胞，共输入43 ml，后续又进行4次宫内输血治疗（表1），均未发生并发症。孕28周和孕33周给予地塞米松促胎肺成熟2次。孕33周⁺²胎心监护可见频发早期减速及变异减速，考虑胎儿宫内缺氧可能，行子宫下段剖宫产术娩一活婴。新生儿1、5、10 min Apgar评分均为10分，出生体重2 420 g，脐静脉血检查示HCT 0.22，红蛋白79 g/L，转入新生儿重症监护病房。新生儿生后检查示血红蛋白83 g/L，HCT为0.24，总胆红素为98.9 μmol/L，诊断Rh血型不合引起的新生儿溶血病。头颅超声提示左侧室管膜下出血，双侧脑室旁白质回声稍增强，脑实质未见明显增强，脑室未见扩张。脑电图轻度异常，表现为脑电成熟稍延迟。生后6 h给予换血1次，共换出血量396 ml，换入血浆135 ml，红细胞308 ml。生后1周头颅超声提示左侧室管膜下出血恢复期，双侧脑室旁白质回声增强较前恢复。生后1个月头颅超声未见明显异常回声，脑电图轻度异常，一般状况良好出院。生后3和6个月复查脑电图和头颅超声未见异常。随访至生后12个月，患儿会走路和说话，生长和智力发育良好。由于仍存在脑损伤风险，继续随访中。

讨论　HDF是妊娠期严重并发症，是孕妇和胎儿之间血型不合产生的同种血型免疫性疾病，可引起胎儿贫血、心力衰竭、水肿，甚至胎死宫内，其中Rh血型不合引起的HDF最为常见[1]。胎儿水肿是HDF的严重并发症，伴有严重贫血、心力衰竭，甚至多器官损伤，胎死宫内发生率高，治疗难度大。宫内输血是治疗HDF最有效的方法[2]，能纠正胎儿贫血、消除胎儿水肿，提高胎儿组织器官的供氧。国内外对Rh血型不合导致胎儿贫血行宫内输血治疗的报道较多，但对发病早、病情重的HDF进行多次宫内输血的报道极少。根据本例和以往经验[3]，现结合文献对严重HDF进行多次宫内输血治疗进行总结。

1.母胎Rh血型不合的孕期监测：Rh阴性孕妇应于孕早期进行不规则抗体筛查，以判断是否已经致敏。抗D抗体效价滴度＞1︰4的Rh阴性孕妇通常认为已致敏。根据既往妊娠时胎儿是否出现溶血，可分为初次致敏和再次致敏。MCA-PSV可预测胎儿贫血和需要宫内输血的风险。2000年，有研究首次提出MCA-PSV＞1.5 MoM提示胎儿中重度贫血，敏感性可达100%，假阳性率为12%[4]。尽管MCA-PSV存在局限性，但仍被广泛使用，近年已取代羊水胆红素测定。初次致敏的孕妇自孕24周以及抗D抗体滴度大于临界值时应监测胎儿MCA-PSV；再次致敏的孕妇自孕16周开始监测，每隔1~2周进行复查。本例孕妇孕18周监测MCA-PSV＜1.5 MoM，未定期监测MCA-PSV，孕24周时MCA-PSV＞1.5 MoM，考虑胎儿中重度贫血可能性大，遂行脐静脉穿刺以明确胎儿贫血程度。

超声可用于从HDF预测至胎儿水肿诊断的全过程。一般HCT降至正常值的1/3以下才出现胎儿水肿的声像，如胸腔积液、心包积液、腹腔积液、皮肤水肿、胎盘增厚等。本例孕妇孕24周超声检查发现胎儿水肿、腹腔积液、心包积液，考虑发生严重的HDF，需进行宫内输血。但该病例起病早、病情重，治疗难度大，胎儿及新生儿病死率高。

2.宫内输血：虽然MCA-PSV＞1.5 MoM和胎儿水肿时需进行宫内输血，但国际上认为HCT＜0.3为宫内输血的指征[5]。随着监测手段的发展和宫内输血技术的成熟，目前认为胎儿中重度贫血但仍未出现水肿时为首次宫内输血的最佳时机[6]，孕期应定期产前检查、及时治疗，以避免胎儿水肿的发生，降低胎儿及新生儿病死率。

宫内输血途径包括脐静脉、腹腔、肝静脉、心脏（极少用），国内有报道显示首次宫内输血从妊娠18周+6开始[3]。穿刺脐带游离段是引起穿刺点持续出血的危险因素[7]，应优先选择脐带根部进行穿刺。本病例选择脐带根部进行穿刺，同时胎儿静脉给予肌肉松弛药物，预防胎动对手术操作的影响。

国际上建议血液应使用Rh阴性、O型、HCT 0.75~ 0.85的辐照、去白红细胞，采集时间一般不超过3 d，与母血配型无凝集反应，感染性疾病筛查阴性。输血速度维持在2~5 ml/min，总输血量不宜多，避免发生胎儿心力衰竭等并发症。输血量根据超声估计的胎儿体重和预期HCT计算[8]。孕24周后，目标HCT应在0.40~0.50之间[5]。

再次宫内输血的指征：再次宫内输血仍需定期监测MCA-PSV，MCA-PSV预测胎儿贫血的敏感性随宫内输血次数增多而相应下降[1]，但监测MCA-PSV作为再次宫内输血的指征存在争议。国外一项研究表明，MCA-PSV＞1.5 MoM可作为再次宫内输血的指征[9]。还有研究表明首次输血后MCA-PSV＞1.32 MoM是中度贫血，＞1.69 MoM是严重贫血[10]。也有研究认为MCA-PSV＞1.73 MoM是严重贫血[11]。输血后因同种免疫仍存在且继续，胎儿血红蛋白及HCT逐渐下降，估计血红蛋白平均每天下降4 g/L，HCT每天下降0.01[5]。有研究表明，在第2次宫内输血之后，估算红细胞破坏的公式比MCA-PSV更能准确反映病情[12]。再次宫内输血时机应个体化，根据胎儿状况、首次输血后胎儿HCT、预计HCT下降水平综合决定[6]，而不能仅依靠胎儿MCA-PSV阈值决定。随着宫内输血次数的增加，供血者的红细胞逐渐取代胎儿红细胞，胎儿的造血功能被抑制。故宫内输血的间隔应随输血次数的增加而相应延长。本例以胎儿宫内状况和MCA-PSV＞1.69 MoM作为再次宫内输血的指征。

宫内输血并发症：宫内输血并发症多发生在孕20周之前和孕32周之后[13]。研究表明，与宫内输血手术相关的并发症总体发生率为3.1%，胎死宫内发生率为0.9%，新生儿病死率为0.7%，急诊剖宫产率为2.0%[14]。轻度水肿的胎儿，输血后90.9%水肿消失，而重度水肿者仅有57.1%消失[15]。水肿胎儿输血后成活率为78%（62/80），而无水肿者为92%（119/130），严重水肿者为6/11[16]。一过性心动过缓是最常见的并发症，水肿胎儿的发生率更高，可转变为持续性心动过缓造成胎死宫内。近期并发症还包括脐带血肿、穿刺点出血、脐带撕裂、胎膜早破、胎盘早剥、绒毛膜羊膜炎、早产、胎死宫内等。另外，水肿胎儿神经系统损伤（包括脑性瘫痪、严重发育迟缓、双侧耳聋等）的发生率为4.8%，5%会发生严重的神经系统发育迟缓[17]。

有研究建议术后应用抗生素预防绒毛膜羊膜炎[15]。本例术后24 h内应用抗生素（头孢替安，1 g/次，1日2次）预防感染，5次宫内输血后均未发生感染。有报道建议术中给胎儿使用阿托品预防胎儿心动过缓[18]。但本病例未使用，输血过程中未发生胎儿心动过缓。孕26周以后，应常规促胎肺成熟[19]。本例分别于孕28周和孕33周给予地塞米松促胎肺成熟2次。目前，通常在术前或术后给予宫缩抑制剂。本例孕妇在宫内输血后应用宫缩抑制剂（吲哚美辛），未发生不可抑制的宫缩。

终止妊娠时机：对于终止妊娠的最佳时机，目前尚无定论，应权衡孕周、胎儿预后、早产风险、再次宫内输血风险及胎死宫内风险等综合决定。大多数研究将宫内输血进行到孕32~34周[20]，但也有报道宫内输血进行到孕35周，直至孕37~38周后分娩[5]。本例孕妇在5次宫内输血后每周监测MCA-PSV，孕33周+2发现MCA-PSV＞1.69 MoM，出现了需要再次宫内输血的指征。权衡再次宫内输血风险和早产风险，考虑到继续妊娠风险大，最终决定剖宫产终止妊娠，并获得了良好的结局。但因国内处理该类疾病的经验较少，能否继续期待治疗，有待进一步研究。

新生儿预后：一项持续14年的研究建议，对所有接受过宫内输血治疗的新生儿及早进行颅脑扫描，以观察有无新生儿颅内出血。一项随访研究显示，291例接受过宫内输血患儿的神经发育迟缓发生率为5%[17]。另一项纳入95例接受宫内输血病例的队列研究发现，贫血会增加宫内输血治疗胎儿心血管疾病的患病风险[21]。本例新生儿生后颅脑超声提示存在脑室内出血，脑电图轻度异常，生后6个月复查脑电图和颅脑超声均正常。随访至1岁，生长和智力发育正常。但仍存在脑损伤等远期并发症的风险，故继续严密随访中。

3. 其他治疗方法：血浆置换和静脉注射免疫球蛋白是非侵入性治疗措施。对于曾有孕中期胎儿水肿病史的病例处理十分棘手，可先行血浆置换或给予大剂量免疫球蛋白，或两者联合应用[22]，至孕20周后再行宫内输血，以减少并发症的发生。

延迟脐带结扎对于胎儿贫血也是有益的。延迟脐带结扎对需要输血和其他治疗的足月儿和早产儿是有益的，且可减少心血管等疾病的发生[23]。延迟脐带结扎的具体延迟时间不确定，通常在娩出后30~180 s[24-25]。一项研究表明，延迟脐带结扎的新生儿出生时血红蛋白含量高于非延迟脐带结扎者（13.4与10.2 g/L），而需要输血率降低（19.4%与47.2%），也不增加光疗和并发症发生率[26]。对于严重贫血胎儿可考虑延迟脐带结扎。

胎儿水肿是HDF的严重并发症，也是后期神经发育损害的重要危险因素[17]，宫内输血不良结局的发生大都与胎儿水肿相关。因此建议，对Rh阴性孕妇于孕早期行抗体筛查，对有输血史、多次妊娠、前次不明原因胎死宫内的Rh阴性女性，应加强宣教，规律产前检查，严密定期监测和有效预防，以减少胎儿水肿的发生，减少因此造成的胎儿及新生儿死亡。本例孕妇发生HDF孕周早、病情重，胎儿存在严重贫血，经过5次宫内输血后胎儿水肿逐渐消失，贫血得到改善，结局良好，但仍存在脑损伤等远期并发症的风险，应继续严密随访。

供稿编辑：刘菲

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