咨询背景及咨询诉求
咨询者，女，28岁，孕2产1，第一次妊娠孕２月自然流产，第二次妊娠孕 20+4 周查彩超示胎儿心脏发育异常，孕 24 周行脐穿失败，改行羊膜腔穿刺术，查羊水 CNV 检测未发现 0.1Mb 以上致病性染色体片段缺失或重复。孕 37 周及 39 周彩超示左脑室扩张，未行胎儿核磁检查。孕39+4因第一产程停滞剖宫产娩一男婴，因呼吸困难,不能吃奶,生后10天左右夭折。期间进行患儿单人全外显子组检测，检测到CHD7 基因 c.6079C>T(p.Arg2027Ter)杂合变异，经Sanger测序验证为新生变异。
咨询诉求：生育风险评估/生育指导
会元遗传咨询助理
病例整理/梳理诉求/预约专家/全程陪诊
01
收集及整理家庭检查结果
遗传咨询助理对咨询者两次妊娠孕期的相关临床信息进行收集并整理：
第一次妊娠
未进行任何检查，流产原因不明。
第二次妊娠
临床信息较全面：
1）孕期有相对全面的检查结果，主要结果如下：
2）出生后
A．孕39+4因第一产程停滞剖宫产娩一男婴，生后患儿哭闹时张嘴困难，哭声小，哭声直，右手通贯掌，耳位低，下牙龈内陷明显，阴茎短小，胸片心影饱满，无耳垂。
B．患者单人全外显子组检测，结果回报检测到CHD7 基因 c.6079C>T(p.Arg2027Ter)杂合变异，经家系Sanger测序验证为新生变异。（注：提供报告页数不全）
家族史
无家族史，父母体健
02
对患儿全外显子检测报告结果分析：
CHD7基因c.6079C>T(p.Arg2027Ter)杂合变异，该无义变异可导致产生截短蛋白，该位点下游有多个其他无义变异致病报道（PVS1）；已被SNP数据库收录rs886040995，人群频率数据库未收录（PM2）；
Clinvar及HGMD数据库已收录该变异为致病性变异，在多名患者中检出该变异（PS4_ Supporting）：
Jongmans MC等人报道
对107名CHD7患者进行分析，其中33号患者检出该变异，新生变异[PMID: 16155193]
Amanda Moccia等人报道
513号患者检出该变异，新生变异，符合CHARGE综合征主要诊断标准Coloboma（虹膜缺损），Choanal atresia or cleft palate（后鼻孔闭锁腭裂），Abnormal external,middle or inner ears（外耳、内耳、中耳异常）。[PMID: 29300383]
本病例患儿父母外周血样本经Sanger测序分析，父母样本未检出该变异，为新生变异（因报告缺失，未见Sanger验证报告，同时是否进行过家系亲缘分析未知 PM6）。
根据现有证据（PVS1+PM2+PM6+PS4_ Supporting），该变异为致病性变异。
03
初步结果分析反馈——补充资料
第二次妊娠临床信息相对完整，以此患儿为主做以下讨论：
根据现有结果能排除染色体大尺度拷贝数异常导致患儿异常，患儿全外检测结果提示的CHD7基因 c.6079C>T(p.Arg2027Ter)杂合变异高度可疑，疑似CHARGE综合征，但提供临床信息不全面，无法明确。
建议补充以下资料：
1）提供的全外显子检测报告缺失第 4 页、第 10 页；
2）已故患儿出生时详细的病历信息，拟诊断信息等；
3）是否做过新生儿听力筛查等检查，结果如何？
4）是否有患儿照片记录，比如面容，其他异常部位照片等。
补充病历：
高效连接患者和专家
匹配专业对口的医生
确保好的咨询体验
节约优势专家资源
会元遗传咨询助理
会元专家遗传咨询
生育风险评估及生育指导
（1）CHARGE综合征（OMIM #214800）是一类涉及多器官系统缺陷的发育疾病，主要表现为眼组织缺损、心脏缺陷、后鼻孔闭锁、生长迟滞、生殖器异常、耳畸形和耳聋等，除上述症状外，部分CHARGE综合征患者还表现为颅面畸形、中枢神经系统异常（包括颅神经受累）、行为异常、智力缺陷等特征，且不同患者间症状存在异质性。CHD7是CHARGE综合征的重要致病基因，60%以上的CHARGE综合征患者存在CHD7基因突变。
结合已提供临床信息（患儿照片示面容异常：一侧眼裂小，面部不对称，外耳畸形；病历信息示吞咽障碍，三凹征阳性，心血管系统受累等）判断，患儿临床表现与CHARGE综合征高度相符，全外显子组检出的 CHD7基因c.6079C>T(p.Arg2027Ter)杂合变异为致病原因。
CHARGE综合征呈常染色体显性遗传，患儿携带CHD7基因新发变异，但不排除患儿父母生殖腺嵌合的可能，父母再生育再发风险约为1%，建议再生育时进行产前诊断。
注意：若家属选择产前诊断，需在孕前联系合适的产前诊断中心，由产前诊断中心对前期第三方检测机构的基因检测结果进行验证（一般需至少4周），结果确认后在合适的孕周采集绒毛（孕12周左右）或羊水（孕18周左右），进行产前诊断。各产前诊断中心的检测周期及采样孕周可能有差异，具体请以产前诊断中心告知的信息为准。
（2）医生及家属关注的全外显子报告中其他临床意义未明变异，不具备产前诊断的条件，不建议予以关注。
（3）家属提问：孕期因胎儿心脏发育异常，行羊水穿刺术，为什么没发现异常？
结合提供资料，羊水穿刺检测项目为产前染色体异常检测，主要针对染色体水平的数目和结构异常，这是孕期最常见问题，目前在我国非特定的产前诊断主要是这个水平的检测，不包括单基因病的检测，因此不能发现胎儿单基因的异常。
再生育时建议进行的羊水穿刺产前诊断，是针对 CHD7基因c.6079C>T(p.Arg2027Ter)位点分析，是否需要同时进行其他项目检查（包括染色体核型分析及CNV分析等），应根据孕妇自身是否还存在其他高危因素由产科医生判断，具体由家属和产科医生沟通确定。
（4）另外，病历中显示患儿染色体核型分析结果为：46,XY Yqs(28)/46,XY(75)，Yqs为多态性改变，建议父亲进行染色体核型分析，判断Y染色体长臂随体来源。
总结
CHD7基因c.6079C>T(p.Ar g2027Ter)为致病性变异，导致CHARGE综合征，与患儿的临床表现吻合。该变异为新生突变，不排除父母生殖腺嵌合的可能性，建议再次生育进行产前诊断，首选绒毛膜采样，亦可羊水穿刺。
病例来源：石家庄妇幼保健院会元遗传门诊
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