葡萄胎的规范化处理

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(7)：684-687

DOI：10.19538/j.fk2022070104

【引用本文】程广艳，曲芃芃.葡萄胎的规范化处理［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(7)：684-687.

作者：程广艳，曲芃芃

基金项目：国家自然科学基金（82071617）

作者单位：天津市中心妇产科医院/南开大学附属妇产医院妇瘤科，天津 300100

通讯作者：曲芃芃，电子信箱：[e-mail]

葡萄胎（hydatidiform mole，HM）由妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生，间质水肿而生成，也称水泡状胎块，是一种良性滋养细胞疾病。有国外专家将HM列为妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的癌前病变。HM是最常见的妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD），占GTD的80%。在发达国家，HM的发病率为1/1000～3/1000，我国流行病学调查表明，HM妊娠发生率为0.81/1000。根据遗传、组织病理学特征及临床表现，可将HM妊娠分为完全性HM（complete HM，CHM）及部分性HM（partial HM，PHM）2种类型。根据发病次数和有无家族史以及胚胎数目，还有3种特殊的类型，即：重复性HM、家族性HM和双胎妊娠其一为HM。

1  病因

1.1    CHM    CHM是父源性的二倍体。一种原因是卵母细胞为空卵或在精子穿透后失去其细胞核，随后父系染色体复制形成单精纯合二倍体，这种情况约占CHM的80%。另一种原因是2个精子同时受精，卵母细胞为空卵或可能存在一定程度的不成熟，这可能导致卵母细胞分裂延迟，因此，在受精卵的第一次细胞分裂期间，这种不同步会促进母体染色体的破坏，形成双精杂合二倍体，这种约占CHM的20%。另外一种非常罕见的CHM，受精发生在健康精子和携带NLRP7或KHDC3L基因突变的卵子之间，这种HM存在双亲染色体，约占CHM的1%。

1.2    PHM    PHM受精卵绝大多数是三倍体，其一是由正常的卵母细胞和2个精子受精，形成杂合双雄单雌三倍体，这种情况占PHM的90%；另一原因是正常卵子与二倍体精子受精，形成纯合双雄单雌三倍体，这种情况非常少见约占PHM的10%。PHM也被报道有其他罕见的核型如二倍体或四倍体。

2  临床诊断

根据病史、体格检查、影像学检查（超声、胸部X线片，必要时CT和MRI）、血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）测定、病理及分子遗传学进行诊断。

2.1    临床表现    患者有停经史，最常见的症状是在早孕期出现不规则阴道流血，可以在妊娠6～16周时出现。由于在孕早期超声检查已被广泛应用，hCG检测可以精确定量，HM往往在孕早期就得以诊断，以往经典的HM伴随症状如妊娠剧烈呕吐、子痫前期、子宫明显大于停经月份、贫血、甲亢等已很少见。阴道排出物中可见葡萄样水泡组织，诊断基本成立；早期HM可以没有肉眼可见的典型水泡改变，仅表现为流产症状，临床易误诊、漏诊。

2.2    辅助检查

2.2.1    超声影像学诊断   （1）典型的CHM超声影像为宫腔内弥漫状囊性回声，呈“雪花状”；孕囊横径增大，无胚胎及胎儿结构；可伴有一侧或双侧卵巢黄素化囊肿。早期HM可不出现上述典型图像，当出现未见胎儿成分、妊娠囊变形、胎盘绒毛囊性变时要考虑HM的可能。（2）PHM的超声影像为不规则囊性改变，系局灶性水泡状胎块，蜕膜、胎盘或肌层回声增强；形状不规则的畸形胎儿结构，罕见胎心。

2.2.2    hCG测定    常为β亚单位测定。一般hCG较高，当hCG高于8×104 U/L而超声未见胎心搏动有助于诊断HM。约45%的CHM患者血清hCG在1×105 U/L以上。

2.3    组织学诊断    组织学诊断目前是HM诊断的金标准，HM清宫刮出组织必须送病理检查。CHM的病理特征包括：胎儿组织缺失、绒毛广泛水肿和滋养细胞过度增殖。PHM的病理特征包括：胎儿组织存在、绒毛局灶水肿和部分滋养细胞过度增殖。因为没有单一或组合的形态学指标能作为确诊HM的特异指标，所以单纯依赖形态学指标的误诊率也很高，CHM为50%，PHM为74%。因此，目前HM的确诊还需要病理形态结合免疫组化和分子遗传学。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p57免疫组化染色可能有助于鉴别PHM和CHM。p57由父系印迹和母系表达的基因编码，因此在没有母系基因组的CHM的绒毛细胞滋养层和基质细胞中不存在。相比之下，具有母系基因组的 PHM和非HM正常妊娠具有强烈的核p57染色，可用于排除CHM。然而，p57不能区分PHM和非HM妊娠。

2.4    分子遗传学诊断

2.4.1    染色体核型分析   包括传统的核型分析、流式细胞术和荧光原位杂交技术（FISH）几种方法。染色体核型分析仅能区分三倍体和二倍体，对于CHM的确诊无帮助。

2.4.2    分子基因分型——短串联重复系列（STR）片段分析     其特点：（1）由2～7个核苷酸长度的DNA重复序列组成，具有高度遗传稳定性和高度多态性。（2）是重要的遗传标志物，广泛应用于个体识别和亲子鉴定中。（3）利用荧光标记多重PCR技术扩增多个常染色体STR位点，计算各个位点峰面积比值判断染色体倍体是否正常。（4）结合父母血或母体蜕膜组织对照，可明确DNA来源及受精类型，对HM进行精确分型。

3  治疗

HM一经临床诊断，应尽早处理。术前完善血细胞分析、肝肾功能、甲状腺功能、血型及阴道分泌物培养等检查。并行血hCG及胸部X线片或胸部CT检查，如发现肺部有转移灶，则进一步行腹部/盆腔CT及脑部MRI。对于Rh阴性的患者给予抗D免疫球蛋白，因为RhD基因由滋养层细胞表达。

3.1    清宫术    术前应备血及开放静脉通道。术中依次充分扩张子宫颈至8号以上，负压吸宫术尽量选择大号吸管吸引，待HM组织大部分吸出、子宫明显缩小后，改用刮匙轻柔搔刮宫壁，推荐在超声引导下争取一次吸宫干净，且减少子宫穿孔的风险。在不具备负压吸引器的情况下，也可采用手动真空抽吸术（manual vacuum aspiration，MAV）代替。术中出血多时可在充分扩张子宫颈且吸宫之后使用缩宫素静脉点滴，并可以持续至术后几小时，但要避免宫口未开时使用宫缩剂，以免子宫收缩将HM组织挤入血管。

清宫吸出组织应仔细检查，包括吸出物体积、葡萄粒的大小、出血量等；并要仔细观察术后阴道流血情况。将宫腔内吸出物与宫壁刮出物分别送病理检查。术后如无出血及复查超声宫腔无残留，无需二次清宫；若第一次清宫后持续出血或第一次清宫刮净有困难，超声提示有残留时，可于1周后行第二次刮宫。

子宫穿孔的处理：如吸宫开始不久即发现穿孔，应立即停止阴道操作，行开腹探查，并根据患者的年龄及对生育的要求，决定剖宫取HM组织、子宫修补或切除子宫。如在HM组织已基本吸净后发现穿孔，则应停止操作，严密观察。如无活动性子宫出血，也无腹腔内出血征象，可等待1～2周后再决定是否再次刮宫；如疑有内出血则应进行选择性子宫动脉栓塞术或及早开腹探查。

3.2    子宫切除术    对于年龄大于40岁，没有生育要求、子宫小于妊娠14周的HM患者可行子宫和双侧输卵管切除术，这是清宫术之外的一种初始治疗选择，不作为首先推荐。有研究表明，对于预防HM后GTN的发生，全子宫切除术较清宫术有明显的优势。Zhao等对6项研究的数据进行荟萃分析发现，接受预防性子宫切除术的患者发生HM后GTN的发生率显著低于接受清宫术的患者（OR 0.19，P＜0.0004）。Yamamoto等研究表明，对不能定期随访、年龄大于40岁的高危HM患者进行预防性子宫切除术可能会降低HM后GTN的风险。子宫切除去除了HM在局部侵入子宫肌层的风险，却不能预防子宫外转移的发生，故术后仍应规范随访。

3.3    卵巢黄素化囊肿的处理   HM清除后，大多数卵巢黄素化囊肿均能自然消退，无需处理。但如发生卵巢黄素化囊肿扭转，则需及时手术探查。术中如发现卵巢外观无明显变化，血运尚未发生障碍，可将各房囊内液穿刺吸出，使囊肿缩小自然复位，不需手术切除。如果发现卵巢已有变色坏死，说明血运已发生障碍，则应切除病侧卵巢而保留健侧卵巢。

3.4    预防性化疗   HM的预防性化疗目前存在争议。一项中国地区的研究表明，HM术后随访率能达到97.9%，治愈率达到100%，不建议对有充分监测条件的高危CHM患者进行预防性化疗。而对于有发生HM后GTN高危因素且无法进行随访的CHM患者可进行预防性化疗。PHM不做预防性化疗。高危因素包括：年龄大于40岁、血hCG＞1×105 U/L、子宫异常增大、卵巢黄素化囊肿直径＞6cm。对于这些具有高危因素的HM患者实施预防性化疗可降低HM后GTN的发生率3%～8%，特别是降低具有高危因素的CHM进展为GTN的恶性转化风险。预防性化疗是在HM清宫时或清宫后即刻开始，化疗方案以甲氨蝶呤（MTX）或放线菌素D（Act-D）单药为宜，用药剂量和方法与正规化疗相同。如1个疗程后hCG未恢复正常，应给予多疗程化疗，直至hCG正常为止。因为并非完全预防，化疗后仍需定期随访。

4  随访

4.1    hCG监测   CHM发生子宫局部侵犯和（或）远处转移的概率为15%和4%，发展为绒癌（choriocarcinoma，CC）的概率为2%～3%，PHM发生子宫局部侵犯的概率为4%，发展为CC的概率为0.5%，一般不发生远处转移。故清宫术或子宫切除术后监测hCG有重要意义。hCG第一次测定在术后24h之内，以后每周复查1次血hCG直至正常，血hCG 3次正常后每3个月1次，共6个月。术后1个月复诊，病史采集和体格检查。随访期间若出现hCG异常或有临床症状和体征时应行影像学检查。随访期间避孕措施建议首选口服避孕药，也可采用工具避孕，不建议采用宫内节育器避孕，主要是因为其容易造成穿孔和引起出血，从而混淆子宫出血的原因。如HM清宫术后6个月以上，hCG已经下降至正常，随访期间发生意外妊娠，则无需终止妊娠，因为HM后滋养细胞肿瘤极少发生在hCG下降正常以后。

4.2    HM后血hCG下降趋势及GTN诊断    （1）hCG水平持续下降至正常。（2）hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（±10%）。（3）hCG水平至少2周连续3次测定上升（≥10%）。（4）如果hCG升高而影像学未发现疾病证据，考虑可能存在黄体生成素（LH）交叉反应、垂体分泌的hCG或幻影hCG（指由于人体内存在能与动物抗体结合的嗜异性抗体，从而造成的假性低水平升高的hCG）。此时需要与实验室检测人员沟通，采用连续稀释法或比较血清和尿液hCG，以鉴别幻影hCG。

对于hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（±10%）和hCG水平至少2周连续3次测定上升（≥10%）的患者考虑GTN，须进一步检查。

5  特殊类型的HM

5.1    双胎之一为HM   双胎中一个是活胎，另一个为HM，CHM 二倍体的核型为46XX,病因为受精后母体染色体在受精卵中快速消失。国外学者提出，由 2 个精子受精的单倍体卵母细胞，在第1次分裂期间，三倍体合子将分裂为具有 2n 条染色体的细胞克隆和具有 1n 条父系染色体的另一个细胞克隆。2n 克隆将形成正常胎儿，1n 克隆将形成 CHM。对于活胎与HM并存的双胎妊娠患者，应告知其围产期相关疾病发生风险可能会增加以及GTN的结局。若不清楚妊娠为CHM与正常胎儿并存的双胎妊娠还是单胎PHM，则应考虑行侵入性产前诊断检查胎儿染色体核型。若胎盘异常（如怀疑胎盘间质异常增生），也应考虑行侵入性产前诊断。活胎和HM并存的双胎妊娠患者早期流产（40%）和早产（36%）的风险均增加。子痫前期的发病率不定，据报道可高达20%。但是，英国一项大型系列研究发现，此类患者子痫前期的发病率仅为4%且没有孕产妇死亡；其发生 GTN的风险没有增加，化疗后的预后也不受影响。英国另一项纳入153例此类病例的研究结果与前述一致，26周后分娩者，新生儿存活率略高（51%），无产妇死亡，需化疗患者的比例未增加（15%）。

对于双胎妊娠，一胎为非HM妊娠，另一胎为HM，如患者要求终止妊娠，或者共存的胎儿死亡，这种情况下胎儿部分的大小决定了是行吸刮术还是行药物清宫。

5.2    重复性HM    有2次及以上HM病史患者，其也是HM恶变的高危因素。NLRP7和KHDC3L基因突变在复发性HM妊娠患者中已有报道。

5.3    家族性复发性HM   家系中2个或以上家族成员分别发生2次及以上HM。多数的复发性HM是CHM。双亲来源的CHM二倍体，具有母源和父源性DNA，具有家族性和重复性特点。复发性 HM 的主要机制是在卵子发生过程中出现的印迹基因的异常甲基化。

由于NLRP7和KHDC3L基因的纯合突变已被证明是复发性HM的主要原因，因此建议对发生过2次或2次以上HM的女性进行这些基因的DNA检测。如果结果显示2个基因中有1个或2个有缺陷的等位基因，建议为患者接受捐赠卵子。（参考文献略）

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