【中国实用妇科与产科杂志微信专栏】之 683 选择性胎儿宫内生长受限与胎盘血管功能受损机制研究进展

共同发布

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》

2022年11月  第38卷  第11期

作者姓名：黄娜娜，杨静，赵扬玉

通讯作者：赵扬玉

作者单位：北京大学第三医院妇产科 国家妇产疾病临床医学研究中心

基金项目：国家自然科学基金（81971399）；北京市自然科学基金（7212133）

关键词：选择性胎儿宫内生长受限；血管发育；血管生成因子；氧化应激；表观遗传

随着二孩政策的开放、辅助生殖技术广泛应用和高龄产妇比例逐年增加，双胎妊娠及其相关并发症的管理和诊治已经成为产科医生面临的重要挑战。单绒毛膜双羊膜囊（monochorionic diamniotic，MCDA）双胎约占双胎妊娠的30%，由于两胎儿共用同一胎盘且存在胎盘浅表吻合血管，易导致一系列复杂性双胎并发症。选择性胎儿宫内生长受限（selective intrauterine growth restriction，sIUGR）是MCDA双胎的特有并发症。超声检查估测任一胎儿体重小于相应孕周的第10百分位，即考虑诊断为sIUGR，95%以上同时会伴有两胎儿体重的不一致（相差＞25%）。在MCDA双胎妊娠中sIUGR的发病率为10%～15%［1-2］。胎盘血管发育缺陷易导致一个胎儿发育受限，且与胎儿心脏及神经系统发育异常有关［3-5］。目前，关于sIUGR胎盘血管功能障碍研究主要集中于胎盘血管发育障碍、血管生成因子调控机制异常、氧化应激状态变化以及表观遗传改变等，本文主要基于以上内容进行综述。

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sIUGR相关发病机制及因素

1.1胎盘分割比例不均    在排除胎儿因素与母体自身疾病的情况下，sIUGR常由于脐带的随机插入导致胎盘份额分配不均，其中帆状或球拍状胎盘在生长受限儿中发生率更高［6］。胎盘的分割比例直接决定了用于供给胎儿生长发育能量的比例，胎盘占有比例低的胎儿往往存在胎盘能量供应不足及胎盘功能障碍表现，是导致或加重sIUGR发生与发展的重要原因。

1.2存在浅表血管吻合支    MCDA的浅表血管吻合支主要包括动脉-动脉吻合（artery-artery，AA）、动脉-静脉吻合（vein-artery，AV）和静脉-静脉吻合（vein-vein，VV）。AA与VV吻合均为表面直接相通的血管，允许血流的双向流动，而AV吻合往往深入至胎盘绒毛膜板，仅允许单向流动，且吻合血管的总直径及数目被认为与胎盘份额分配不均的程度以及两胎儿出生体重差异率相关［7-8］。临床上发现，早发型的sIUGR（≤孕20周时诊断）相较于晚发型的sIUGR（孕晚期诊断）往往存在更失衡的胎盘分割比例及大血管吻合［9］。浅表吻合血管的存在，一定程度下可以作为代偿缺血缺氧的“救援通道”，但也使得sIUGR的血流动力学不稳定。

02

胎盘血管发育障碍

2.1胎盘血管的正常发育过程    母胎界面毛细血管网的良好发育对胚胎着床及其后续生长过程至关重要。妊娠早期，母胎循环的建立主要依赖胎盘绒毛外滋养层细胞（extravillous trophoblast，EVT）的侵袭和迁移功能。妊娠12周左右，EVT迁移侵入螺旋动脉使之发生蜕膜化，形成血窦。子宫肌层螺旋动脉经血管重塑过程后，在母胎之间形成一种高流量、低阻力的子宫胎盘循环。肌层螺旋动脉重塑动态调节流入胎盘血窦的血液，以满足不断增长的胎儿营养和氧合作用的需求［10-11］。

2.2胎盘血管发育异常与疾病    临床常见的胎盘缺血性疾病（ischemic placental disease， IPD）包括子痫前期（preaclampsia，PE）和胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）及胎盘早剥等，其中PE和FGR与妊娠早期供应胎盘的子宫螺旋动脉重构不足密切相关［12-14］。当滋养层细胞入侵不足时，血管重塑障碍会导致动脉阻力增加、血流量减少。未完全转换的螺旋动脉的肌层段狭窄引起的湍流，损伤绒毛合胞体滋养层［15］，使得胎盘灌注不足，导致组织缺血缺氧，上调氧化应激水平［16］，这是造成IPD发生的主要原因。

2.3sIUGR与胎盘血管发育异常    sIUGR的胎盘常常表现出大小胎儿之间分割不均的情况，但机制仍不清楚。与单胎FGR相比，sIUGR除胎盘分割不均外，可能更多与胚胎发育的因素相关。根据MCDA的发育特点，受精卵分裂形成两个受精卵的时间可能对胎盘的分割比例有一定的影响，MCDA双胎3～8d发生分裂时产生，分裂的时间越晚，胎盘分割比例可能差异越大，胎盘的分割比例往往与胎儿体重不一致的严重程度相关［17］。此时，由于小胎儿所占有的胎盘比例少，螺旋动脉重构不足，使得小胎儿胎盘易形成“低排高阻”的子宫胎盘循环，导致胎盘绒毛在其发育过程中发生缺血再灌注损伤，引发广泛性的内皮功能障碍，小胎儿胎盘常表现出更为严重的病理学改变，如蜕膜血管病变、远端绒毛发育不良和胎儿血栓性血管病变等。此外，小胎儿胎盘内还存在脐血管分级与分支数目减少，外周绒毛树血管发育不全等现象［18］，以上各征象均提示sIUGR小胎儿存在明显的胎盘功能不全表现。与单胎FGR不同的是，MCDA大胎儿可通过吻合血管向小胎儿输送含有正常氧含量及营养物质的血液，进而发挥“救援”作用，MCDA胎盘上两条脐带插入点的距离短或者动脉-动脉吻合血管的直径粗，均可作为代偿机制抵消了大小胎儿胎盘面积差异带来的影响［19］，可能是sIUGR的小胎儿在宫内的存活时间长于单胎FGR的原因之一。但是这种补偿性循环的血流动力学状态十分不稳定，一旦失衡极易导致大胎儿急性单向输血给小胎儿，使得大胎儿出现严重的低血容量性脑损伤，多发生于严重的sIUGR［20］，并发双胎输血综合征时，其神经系统损伤程度更为突出［21］。

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血管生成因子调控异常

3.1正常胎盘血管生成调节过程    妊娠20周左右胎盘血管系统逐步过渡至成熟阶段，在此阶段胎盘血管延长，这一过程依赖于血管内皮细胞的增殖和迁移，此时滋养层细胞向内皮细胞提供的正确血管生成信号是血管延长的必要条件。研究表明，血管生成因子，包括血管内皮生长因子家族（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和血管生成素在胎盘血管生成过程中发挥重要作用，其中以VEGF家族最为重要。VEGF是具有血管生成特性的糖蛋白，可感应血管通透性，内皮细胞分裂和迁移的刺激以及接受体内血管生成的信号，尤其是VEGF-A和胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）对血管生成的调节作用十分重要。内皮细胞和滋养层细胞均可分泌PlGF，主要用于调节分支血管生成。因此，内皮细胞和滋养细胞之间的旁分泌信号传导可能在调节胎盘血管的成熟平衡中发挥重要作用［22］。

3.2胎盘血管生成调节过程异常与疾病    胎盘产生的促血管生成因子和抗血管生成因子的失衡可能与细胞滋养层（cytotrophoblast，CTB）分化和增殖功能障碍、绒毛外细胞滋养层（extravillous cytotrophoblasts，EVCT）侵袭不足和合体滋养层细胞（syncytiotrophoblast，ST）凋亡增加有关，进而促使复发性流产、IPD等胎盘血管发育相关疾病的发生。研究发现，在习惯性流产患者滋养细胞中，VEGF表达显著降低，血管内皮生长因子受体-1（vascular endothelial growth factor receptor-1，VEGFR-1）和血管内皮生长因子受体-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）在蜕膜血管内皮表达减弱，蜕膜血管生成障碍，胚胎植入异常［23］。可溶性血管内皮生长因子受体1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt1）分泌增加以及VEGFR-1和PlGF的产生减少，对母体内皮功能和血管生成能力造成系统性损害，从而导致内皮功能障碍，促进IPD的发生与发展。

3.3胎盘血管生成调节过程异常与sIUGR    sIUGR的发生与促血管生成及抗血管生成过程失衡有关。有研究显示，与正常MCDA胎儿相比，sIUGR孕妇处于明显的抗血管生成状态，在sIUGR母体血浆中可检测到可溶性血管内皮生长因子受体-1（soluble VEGFR-1，sVEGFR-1）和可溶性内皮因子（soluble endoglin，sEng）的水平明显升高，PlGF的血浆浓度显著下降［24］，这可能是由于孕早期滋养细胞侵袭母体螺旋动脉，导致子宫胎盘灌注减少和胎盘缺氧，灌注不足使得促血管生成因子的调控出现紊乱，而胎盘缺氧则会刺激胎盘释放促炎因子，两者共同作用导致了广泛的母体内皮细胞损伤和胎盘血管生成过程紊乱。另外，缺血缺氧条件下可驱动血管生成补偿机制的激活，如促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和VEGFA表达增加［25］，其中HIF-1α是抗缺氧反应中的促血管生成调节剂，在sIUGR小胎儿的胎盘中HIF-1α的含量明显下调，下调的HIF-1α会促使内分泌腺衍生的VEGF受体的表达下调［26］，抑制了血管生成过程的重新激活，使得血管功能受损的补偿机制无法顺利启动。不仅如此，神经纤毛蛋白（neuropilin-1，NRP-1）作为参与血管生成一个重要的初始步骤，主要参与尖端细胞的形成，NRP-1被发现在小胎儿胎盘中显著下调，使得胎盘血管生成调节过程紊乱，促进了sIUGR的发生与发展［27］。

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其他因素

4.1氧化应激对sIUGR胎盘发育的影响    线粒体是调节细胞代谢，氧化还原状态和决定细胞命运的关键细胞器。有效的胎盘线粒体活性在妊娠期间十分重要，可为胎儿的正常发育提供足够的能量和代谢物。而线粒体氧化应激被定义为一种特殊状态，其特征是细胞膜、内质网和线粒体中大量活性氧（ROS）的爆发，导致蛋白质和DNA损伤。

在sIUGR受限胎儿的胎盘份额占比往往很小，导致其脐带供血具有一定限制性，使得sIUGR胎儿暴露于两种不利条件：即缺氧和营养受限。低氧环境可能会增加胎儿的线粒体氧化应激和ROS产生。营养受限可以进一步激活线粒体，以补偿细胞对能量的需求。在脐血中，sIUGR生长受限儿线粒体DNA（mtDNA）含量明显升高，间充质干细胞中的线粒体活性相应增强，而mtDNA含量的升高往往是线粒体功能障碍的表现［28］，可能是因为活化的线粒体会产生更多的ROS，反而对线粒体造成氧化应激二次打击，从而导致恶性循环。相对于 sIUGR大胎儿，在胎盘层面sIUGR生长受限儿的胎盘HIF-1α mRNA表达明显升高，丙二醛与8-羟化脱氧鸟苷表达亦显著上调，均提示胎盘处于过度的氧化应激状态中［29］。EPO的高水平表达也证实生长受限儿处于慢性过度的氧化应激状态［30］。说明过度的氧化应激、缺血再灌注损伤以及胎盘-胎儿血管损伤是 sIUGR发生的重要原因。

4.2表观遗传学改变在sIUGR血管发育过程中的作用  表观遗传调节剂通过修饰染色质结构和控制转录因子进入靶基因来协调全局基因表达模式，并控制血管发育。单绒毛膜双胎拥有几乎相同的遗传物质并共享相似的宫内环境。在胚胎和胎盘发育过程中，DNA甲基化、基因印记及非编码RNA等表观遗传机制发挥重要作用。在sIUGR的血管发育过程中，同样也发现存在相应的表观遗传学变化。

通常血管生成相关基因的高甲基化可导致基因表达降低，而低甲基化可上调其表达水平。研究显示，小胎儿胎盘中的sFlt-1呈低甲基化，VEGF呈高甲基化［31］。瘦素主要用于调节胎盘血管生成，在胎盘中也呈低甲基化［25］，可能是导致小胎儿胎盘血管生成减少的原因之一。小胎儿脐血中发现，父系印记基因表达失调，如（insulin-like growth factor 2，IGF2）表达下调可能导致胎盘小叶发育缺陷，影响小胎儿胎盘物质交换的发展水平［32］。有研究发现，小胎儿胎盘中miR-199a-5p的表达显着增加，miR-199a-5p可以抑制VEGFA表达并下调HIF-1α［33］。在缺氧条件下，HIF-1α可结合EPO的增强子区域并驱动其在胎盘中的表达，通过调节胎儿红细胞生成、促进红细胞分化和启动血红蛋白合成来支持胎儿生长发育，最终影响血管的生成与发育进而影响胎儿生长。

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结语

综上所述，胎盘血管功能障碍可能是导致sIUGR发生与发展的重要原因。胎盘血管网的正常发育对胎儿的生长发育至关重要［34-35］。螺旋动脉重铸异常与滋养细胞侵袭不足是造成血管发育的直接体现，而促血管生成因子及抗血管生成因子失衡、线粒体功能障碍所致氧化应激以及表观遗传学改变是造成sIUGR胎盘血管发育不良的重要原因。上述任何一个环节发生异常均可能引发级联反应导致血管形成障碍，内皮功能受损，最终促使sIUGR的发生与发展。

然而，sIUGR作为严重影响胎儿预后的疾病，对其胎盘血管功能异常的机制研究仍不十分明确，有待继续深入探究其具体分子机制。同时仍应关注sIUGR相较于单胎FGR，在胚胎发育上的不同之处。

参考文献（略）