本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023,39(8):799-808
DOI:10.19538/j.fk2023080109
【引用本文】中国中西医结合学会妇产科专业委员会.更年期综合征中西医结合诊治指南(2023年版)[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(8):799-808.
作者:中国中西医结合学会妇产科专业委员会
基金项目:全国名老中医药专家传承工作室建设项目(国中医药人教函[2022]75号)
通讯作者:金志春,华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院,湖北 武汉 430070,电子信箱:jzc88@163.com;黄佳梅,华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院,湖北 武汉 430070,电子信箱:1217109616@qq.com;蔡紫璨,华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院,湖北 武汉 430070,电子信箱:897941236@qq.com
证据评价组:黄佳梅(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院);蔡紫璨(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院);杨楠(兰州大学循证医学中心);吴守媛(兰州大学公共卫生学院)
外审专家(按姓氏拼音排序):金哲(北京中医药大学东方医院);吴克明(成都中医药大学附属医院);姚吉龙(深圳市妇幼保健院)
执笔者:金志春(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院);黄佳梅(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院);蔡紫璨(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院)
主要专家:金志春(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院);黄光英(华中科技大学同济医学院附属同济医院);俞超芹(海军军医大学第一附属医院);陈耀龙(兰州大学循证医学中心)
指南制定专家(按姓氏拼音排序):陈琢(华中科技大学同济医学院附属同济医院);陈耀龙(兰州大学循证医学中心);邓高丕(广州中医药大学第一附属医院);杜惠兰(河北中医学院);冯晓玲(黑龙江中医药大学第一附属医院);侯丽辉(黑龙江中医药大学附属第一医院);黄光英(华中科技大学同济医学院附属同济医院);黄冬梅(华中科技大学同济医学院附属同济医院);黄晓桃(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院);金富锐(上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院);金志春(华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院);靳镭(华中科技大学同济医学院附属同济医院);何军琴(首都医科大学附属北京妇产医院);李大金(复旦大学附属妇产科医院);李佶(上海中医药大学附属龙华医院);李力(第三军医大学大坪医院);连方(山东中医药大学附属医院);罗颂平(广州中医药大学第一附属医院);马堃(中国中医研究院西苑医院);曲凡(浙江大学医学院附属妇产科医院);史云(北京中医药大学东直门医院);谈勇(南京中医药大学第一临床医学院);王佩娟(江苏省中西医结合医院);王文君(复旦大学附属妇产科医院);魏绍斌(成都中医药大学附属医院);吴瑞瑾(浙江大学医学院附属妇产科医院);夏天(天津中医药大学第一附属医院);谢梅青(中山大学孙逸仙纪念医院);徐珉(广州中医药大学第二附属医院);杨欣(北京大学人民医院);俞超芹(海军军医大学第一附属医院);张明敏(华中科技大学同济医学院附属同济医院);赵瑞华(中国中医科学院广安门医院);朱依敏(浙江大学医学院附属妇产科医院)
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背景
更年期综合征是指在绝经前后(45~55岁),因卵巢功能衰退引起性激素波动或减少,导致血管舒缩和自主神经功能紊乱及精神神经异常,出现以月经失调、潮热、出汗、失眠、情绪异常、骨关节肌肉疼痛等为主要表现的一组症候群,又称为“围绝经期综合征”,中医称为“绝经前后诸证”、“经断前后诸证”。其发病率和严重程度受地理、种族和个体差异等多种因素影响[1]。据推测[2],至2030年,我国的绝经期女性数量将达到2.1亿,约占全球更年期总人口的1/7,其中超过85%的女性可能会出现不同程度的更年期症状。近年来,我国更年期综合征的防治取得一定成效,中华医学会、世界中医药学会联合会等先后制订了更年期综合征相关诊治指南[3-5]。为进一步促进更年期综合征中西医结合的规范诊治,降低更年期综合征的发病率,减轻近、远期不良影响,中国中西医结合学会妇产科专业委员会基于较高质量的中西医结合临床研究证据及临床应用实践,采用循证医学方法,组建多学科团队制定了《更年期综合征中西医结合诊治指南(2023年版)》。本指南在国际实践指南注册平台(http://www.guidelines-registry.org)进行注册,注册号:IPGRP-2019CN090。
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制订方法
本指南的研究设计与制订步骤参照2014年发布的《世界卫生组织指南制订手册》[6]和2016年出版的《中西医结合诊疗指南制订手册》[7],并参考《中医妇科常见病诊疗指南》[8]《中医妇科学》[9]和《24个专业92个病种中医诊疗方案》[10]制订。
2.1 发起和支持单位 本指南由中国中西医结合学会妇产科专业委员会发起,中国中西医结合学会立项,华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院(湖北省妇幼保健院)牵头制订,由兰州大学基础医学院循证医学中心/GRADE中国中心提供方法学支持。
2.2 适用范围 本指南适用于各级医疗保健机构的医务工作者,包括中西医结合妇科、中医妇科、西医妇科等学科的医务工作者。
2.3 临床问题的遴选和确定 本指南制订工作组前期通过2轮问卷调查,收集了共14个省(市或自治区)26家医疗机构的28份问卷,对其进行整合优化后得到22个临床问题,根据问题的重要性排序,最终纳入9个临床问题。
2.4 证据的检索、评价和分级 证据评价组按照“人群、干预、对照、结局和研究设计(PICOs)”原则对9个临床问题进行解构,形成可解答的5个方面的问题并进行证据检索与评价。检索数据库包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、CBM、中国知网和万方数据库。检索时限均从建库至2021年10月,并在推荐意见调查前进行补充检索。完成文献检索后,每个临床问题均由2位证据评价组成员按照题目、摘要和全文的顺序,独立逐级筛选文献并核对,如存在分歧则通过讨论或咨询第3方解决。
首先检索近5年的系统评价(包括Meta分析和网状Meta分析),并采用系统评价/Meta分析方法学质量的评价工具(A MeaSurement Tool to Assess systematic Reviews,AMSTAR2)对纳入的系统评价进行方法学质量评价[11]。当某一临床问题相关系统评价发表年份距检索时间>5年或缺乏相应的系统评价时,则对其进行原始研究检索。本指南优先纳入近5年发表在统计源期刊及以上的随机对照试验研究,采用Cochrane偏倚风险评价工具(Risk of Bias,ROB)进行方法学质量评价[12],对缺少系统评价的研究,会考虑提取研究中关键指标的原始数据制订新的系统评价(即数据合并)。评价过程由2人独立完成,若存在分歧则通过讨论或咨询第3方解决。
采用推荐分级的评估、制订与评价(GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级[13-14]。GRADE证据质量:高(A):非常确信,真实效应值接近效应估计值;中(B):对效应估计值有中等程度的信心,真实效应值有可能接近效应估计值,但仍存在两者大不相同的可能性;低(C):对效应估计值的确信程度有限,真实效应值可能与效应估计值大不相同;极低(D):对效应估计值几乎没有信心,真实效应值很可能与效应估计值大不相同。推荐强度分为:强(1):明确显示干预措施利大于弊或弊大于利;弱(2):利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当。对于缺乏相应证据或仅有较低证据质量,专家强烈建议的推荐意见,本指南以“良好实践声明”呈现(专家共识度70%以上)[15]。
2.5 指南意见的形成与更新 指南制订工作组基于纳入的证据,同时考虑了中国患者的偏好与价值观、干预措施成本和利弊平衡,初步拟出适合我国临床实践的推荐意见,分别于2021年10月18日和2021年10月25日进行了两轮德尔菲法调查,收集到81条专家意见;于2021年10月29日进行了一轮面对面的指南讨论专家会,进一步完善后,最终形成了9个临床问题和17条推荐意见;于2022年7月2日召开终审会完成指南定稿,并送外审。此外,指南工作组将综合临床实践的需求与证据产生的进展,按照国际指南更新方法对本指南进行更新。
2.6 指南的传播与实施 指南发布后,指南制订工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广:(1)在相关学术会议进行解读。(2)有计划地开展培训,使临床医务工作者充分了解并正确应用本指南。(3)通过媒体进行推广。
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诊断要点
3.1 症状和体征
3.1.1 症状 (1)月经改变:月经紊乱,如周期缩短,量多或少,经期延长,或周期延长,或闭经。(2)血管舒缩症状:烘热汗出,眩晕,心悸等。(3)精神神经症状:烦躁易怒,情绪抑郁,失眠多梦,健忘,多疑等。(4)泌尿生殖系统症状:尿频、尿急或尿失禁,阴道干涩、灼热,外阴瘙痒,性交疼痛,易发作尿道炎、膀胱炎。(5)骨、关节和肌肉症状:肌肉、关节疼痛,腰背、足跟酸痛,易骨折等。
3.1.2 体征 妇科检查可见外阴及阴道萎缩,阴道分泌物减少,阴道皱襞消失,子宫颈、子宫可有缩小。
3.2 辅助检查
3.2.1 生殖内分泌激素测定 卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、抗米勒管激素(AMH)水平测定,了解卵巢储备功能。连续2个月经周期基础FSH>10U/L,或AMH<1.1μg/L提示卵巢储备功能下降;闭经、FSH>40U/L且E2<73.4pmol/L(20pg/mL),提示卵巢功能衰竭。
3.2.2 妇科超声检查 提示子宫或双侧卵巢可有缩小。
3.2.3 其他检查 (1)对于长期药物干预的更年期综合征患者,建议定期检测血液常规、生化常规(包括肝肾功能)和凝血常规。(2)伴随异常子宫出血或合并子宫肌瘤、子宫内膜异位症等患者,推荐常规子宫及附件超声检查。(3)合并乳腺相关疾病及乳腺癌家族史者,推荐常规乳腺超声检查。(4)伴随骨质疏松相关症状者,推荐双能X线吸收法骨密度检测(DXA)、骨折风险预测工具(FRAX)预测骨质疏松性骨折风险,以及常用骨转换标志物检测,如血清Ⅰ型前胶原N-端前肽(P1NP)、血清Ⅰ型胶原交联C-末端肽(S-CTX)。(5)通过更年期症状评分(Kupperman评分量表)、更年期综合征生存质量量表(MENQOL量表)进行更年期症状严重程度评估。(6)伴随情绪障碍患者,推荐采用 Zung 焦虑自评量表(SAS)进行焦虑风险评估,Zung抑郁自评量表(SDS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)进行抑郁风险评估。(7)伴随睡眠障碍患者,推荐采用匹斯堡睡眠质量指数(PSQI)评分进行睡眠质量评估。
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中西医结合治疗
4.1 中西医结合治疗原则
问题1:对于更年期综合征患者,中西医结合治疗原则是什么?
推荐意见:对于有绝经激素治疗(menopause hormone therapy,MHT)适应证且无禁忌证者,推荐尽早开始MHT个体化方案治疗,可联合中医药治疗(1B);MHT慎用情况控制良好者,可行MHT治疗,可联合中医药治疗(1B);对于不愿使用MHT治疗,或存在MHT禁忌证、慎用情况者,推荐中医药治疗,或联合非激素对症治疗(良好实践声明)。
推荐说明:在更年期女性中,约75%的女性会出现血管舒缩症状,84%的女性有泌尿生殖系统症状,MHT被认为是管理更年期症状最常规、有效的干预措施[16-18],由于患者担忧MHT治疗有可能导致不良事件和致癌风险,往往首先选择其他补充和替代治疗[19]。多项研究表明,中医药联合西药治疗更年期综合征总有效率优于常规西药治疗,可降低患者Kupperman评分,有效缓解更年期女性潮热盗汗、睡眠障碍、异常子宫出血等症状[20-22]。此类研究结果得到专家的一致肯定。
4.2 绝经激素治疗
问题2:更年期综合征患者,MHT治疗的时机是什么?
推荐意见:对于更年期综合征患者,在排除禁忌证后,推荐尽早使用 MHT 治疗,并至少维持至绝经中位年龄(52 岁);对于因卵巢早衰和手术、放射治疗、化学药物治疗等医源性绝经引起的类更年期综合征,参照更年期综合征进行MHT治疗(1B)。对于年龄<60岁或绝经10年内无禁忌证者,推荐尽早开始采用MHT方案治疗。原则上不推荐60岁以上或绝经10年以上的女性启用MHT(1B)。
推荐说明:更年期症状的严重程度与绝经年龄和绝经时间紧密相关,何时介入MHT及治疗时长,目前尚无明确要求[23]。近年来,国内外多部指南均指出,只要无禁忌证,卵巢功能衰退或手术、放射治疗、化学药物治疗等医源性绝经者,建议尽早开始MHT,并至少持续使用至普通女性自然绝经年龄的中位数(52岁),之后按照绝经后MHT原则治疗[4,16-18];对于60岁以上者是否继续进行全身性MHT治疗,应根据患者对生活质量要求,在适当的医疗风险评估、应用MHT潜在益处和风险咨询以及持续监测基础上做出决定[19];原则上不推荐60岁以后或绝经10年以上的女性启用MHT[18]。同时,MHT治疗期间应至少每年进行1次个体化受益/风险评估,根据评估情况,调整给药类型、剂量、给药途径、疗程,并决定是否继续使用。MHT使用者只要受益大于风险,即可继续接受治疗,直到患者要求停止治疗。
问题3:对于更年期综合征患者,MHT方案如何选择?其有效性和安全性如何?
推荐意见:对于符合MHT治疗适应证的更年期综合征患者,可选择雌孕激素序贯、雌孕激素连续联合及替勃龙,或单孕激素补充、单雌激素补充、阴道局部雌激素方案进行治疗,具体选择何种治疗方案,需参考患者身体状况、病情特点、风险和利弊评估结果并经患者知情同意(1B)。
推荐说明:近10多年来,由于天然雌激素和天然或最接近天然的孕激素陆续出现,MHT已广泛用于改善女性更年期症状和预防老年女性心血管疾病、骨质疏松症、痴呆等,接受MHT治疗存在的相关风险因给药类型、给药剂量、给药途径、疗程和是否联合孕激素而有所不同[18]。对于拟接受MHT的更年期综合征患者需进行健康指导,根据患者本人意愿和病情特点,选择恰当的个体化MHT方案[4]。2020年英国更年期学会《关于围绝经期女性激素替代疗法建议》[18]指出,使用低剂量、天然雌激素(17β-雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素)和天然或最接近天然的孕激素(微粒化黄体酮、地屈孕酮)治疗几乎不增加静脉血栓栓塞风险;单独使用雌激素(无论是经皮或口服)乳腺癌风险并无差异;与合成孕激素联合使用会增加乳腺癌风险;与微粒化黄体酮联合使用5年内不增加患乳腺癌风险,5年以上乳腺癌风险略有增加。对于有危险因素或60岁以上者,应考虑使用微粒化黄体酮或地屈孕酮和低剂量透皮雌二醇[24]。对于有子宫的女性,单一雌激素方案会增加子宫内膜癌的发病率,应加用足量及足疗程的孕激素以保护子宫内膜[18]。此外,生物同质性激素未经过常规药品监管、开发,缺乏临床有效性及安全性的科学评估,使用时可能导致MHT过量或不足,应避免生物同质性激素等同MHT治疗[19]。
《中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2023)》指出[4],对于:(1)已知或怀疑妊娠。(2)原因不明的阴道流血。(3)已知或可疑患乳腺癌。(4)已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤。(5)最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病。(6)严重肝肾功能不全,均为MHT的禁忌证。对于:(1)子宫肌瘤。(2)子宫内膜异位症及子宫腺肌病。(3)子宫内膜增生病史。(4)血栓形成倾向。(5)胆石症。(6)免疫系统疾病。(7)乳腺良性疾病及乳腺癌家族史。(8)癫痫、偏头痛、哮喘。(9)血卟啉症、耳硬化症。(10)现患脑膜瘤等MHT慎用情况,则需咨询专业医生,共同确定应用MHT的时机和方式,同时严密监测病情进展情况。MHT方案适应证及用法见表1。
4.3 中医药治疗
4.3.1 中药治疗
问题4:对于更年期综合征患者,中药汤剂如何辨证施治?
推荐意见:更年期综合征主要辨证分型包括肾阴虚证、肾阳虚证、肾阴阳两虚证和心肾不交证,以及相关证型肾虚肝郁证和脾肾阳虚证。
4.3.1.1 肾阴虚证
辨证要点:腰膝酸软、烘热汗出、口干、便秘、阴道干涩,舌红苔少,脉细数。
治法:滋补肾阴,育阴潜阳。
推荐方药:六味地黄丸(《小儿药证直诀》)(1A)[25],药物组成:熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻;左归丸(《景岳全书》)(1A)[26-29],药物组成:熟地黄、山药、枸杞子、山茱萸、川牛膝、菟丝子、鹿胶、龟胶;归肾丸(《景岳全书》)(1A)[30-32],药物组成:熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、当归、枸杞子、杜仲、菟丝子。
兼见精神抑郁、胸闷、两胁及乳胀,舌红苔薄白或薄黄,脉沉弦或细弦,为肾虚肝郁证,宜滋补肾阴、养肝疏肝,推荐用滋水清肝饮(《医宗己任编》)(2B)[33-37],药物组成:熟地黄、当归、白芍、酸枣仁、山茱萸、茯苓、山药、柴胡、山栀子、牡丹皮、泽泻。
4.3.1.2 肾阳虚证
辨证要点:畏寒肢冷、腰膝冷痛、性欲减退、夜尿频数,舌淡苔白滑,脉沉弱无力。
治法:温补肾阳,填精养血。
方药:右归丸(《景岳全书》)(2B)[9],药物组成:熟地黄、炮附片、肉桂、山药、山茱萸、菟丝子、鹿角胶、枸杞子、当归、杜仲。
兼见四肢倦怠、食少腹胀、大便溏薄,舌淡胖苔薄白,脉沉弱无力,为脾肾阳虚证,宜温肾助阳、健脾化湿,推荐用健固汤(《傅青主女科》)[9]加补骨脂、淫羊藿、山药(2B),药物组成:人参、白术、茯苓、巴戟天、薏苡仁、补骨脂、淫羊藿、山药。
4.3.1.3 肾阴阳两虚证
辨证要点:畏寒肢冷、烘热汗出或汗出后畏寒、腰膝酸痛,舌淡苔薄,脉沉弱。
治法:肾阴阳双补。
方药:二仙汤(《中医方剂临床手册》)(1A)[38],药物组成:仙茅、淫羊藿、当归、巴戟天、黄柏、知母。
4.3.1.4 心肾不交证
辨证要点:腰膝酸软、心烦、失眠、口咽干燥,舌红苔少,脉沉细数。
治法:滋阴降火,交通心肾。
方药:黄连阿胶汤(《伤寒论》)(1B)[39-42],药物组成:黄连、阿胶、黄芩、芍药(白芍)、鸡子黄。
推荐说明:更年期综合征以肾虚为本,常可涉及到心、肝、脾等脏腑,临床上通过中医辨证施治,联合西药治疗,往往较单纯西药疗效更优。一项纳入18个RCT的系统评价表明,对于肾阴虚证者联用六味地黄方,临床总疗效较单用西药更优(RR=4.91,95%CI 3.72~6.48),且可有效降低患者血清FSH 水平(MD=10.09,95%CI 0.95~19.22)、升高血清E2水平(MD=9.07,95%CI 3.16~14.99)[25];此外,指南工作组的数据合并结果显示,联用左归丸、归肾丸加减临床总疗效均较单用西药更优(RR=1.28,95%CI 1.14~1.45;RR=1.33,95%CI 1.19~1.49)[26-32]。对于肾虚肝郁证者,单用滋水清肝饮,或联用西药总有效率更优(RR=1.30,95%CI 1.12~1.50)[33-37]。对于肾阳虚证者,《中医妇科学》[9]推荐采用右归丸治疗,出现脾肾阳虚证者用健固汤加补骨脂、淫羊藿、山药。一项2019年的系统评价表明,对于肾阴阳两虚证者,在单纯MHT治疗基础上联用二仙汤总有效率更优(RR=1.28,95%CI 1.12~1.45)[38]。对于心肾不交证者,联用黄连阿胶汤加减,总有效率较单用西药或中成药更优(RR=1.15,95%CI 1.07~1.23)[39-42]。
问题5:对于更年期综合征患者,中成药治疗如何选择?
推荐意见:对于更年期综合征,肾阴虚证者推荐六味地黄丸(1A)、坤泰胶囊(1A)、坤宝丸(2B)、地贞颗粒(2B);肾阳虚、脾肾阳虚证者推荐龙凤宝胶囊(2B);心肾不交证者推荐坤泰胶囊(1A)、乌灵胶囊(1A);肾虚肝郁证者推荐在六味地黄丸基础上联用疏肝解郁类中成药,如加味逍遥丸、逍遥丸、香芍颗粒等(良好实践声明)。
推荐说明:2020年《中成药治疗更年期综合征临床应用指南》指出坤泰胶囊、坤宝丸、地贞颗粒等中成药可有效缓解女性更年期相关症状,且不良反应少[5]。一项2018年发表的系统评价,对于肾阴虚患者,联用坤宝制剂较单用激素总有效率更优(RR=2.33,95%CI 1.47~3.69)[43];此外,在MHT基础上联用地贞颗粒同样有更优效果(RR=1.18,95%CI 1.07~1.31)[44-45];《国际中医临床实践指南更年期综合征》中推荐肾阳虚、脾肾阳虚者使用龙凤宝胶囊[3];对于心肾不交者,乌灵胶囊联用西药总有效率更优(RR=1.16,95%CI 1.05~1.28)[46-47];另一项2021年发表的系统评价显示,坤泰胶囊联用MHT治疗3个月总疗效更优(MD=-4.47,95%CI -5.17~-3.78),可降低更年期MENQOL评分(MD=-0.91,95%CI -1.27~-0.55)[48];专家共识对于肾虚肝郁证推荐在六味地黄丸基础上联用疏肝解郁类中成药,如加味逍遥丸、逍遥丸、香芍颗粒[49]。六味地黄丸推荐说明见上文4.3.1“问题4”部分。
4.3.2 中医适宜技术
问题6:对于更年期综合征患者,中医适宜技术的有效性和安全性如何?
推荐意见:对于更年期综合征患者,推荐在中药治疗、MHT治疗及对症治疗的同时,可考虑使用针灸、耳穴、刮痧贴压等辅助治疗(2B)。
4.3.2.1 针灸 肾阴虚者,取穴肾俞、心俞、太溪、三阴交、太冲,毫刺针,用补法;肾阳虚者,取关元、肾俞、脾俞、章门、足三里,毫针刺,用补法,可灸。
4.3.2.2 耳穴 取内分泌、卵巢、神门、交感、皮质下、心、肝、脾等穴,可用耳针、耳穴贴压,每次取4~5穴,每周2~3次。
推荐说明:一项Meta分析结果显示,刮痧可有效改善总疗效(RR=1.14,95%CI 1.04~1.26)、降低Kupperman指数(MD=-0.78,95%CI -1.28~-0.27)、降低MENQOL评分(MD=-4.82,95%CI -7.17~-2.46)[50];另一项2020发表的Meta分析显示,在中药治疗基础上联用耳穴贴压可有效改善总有效率(RR=1.19,95%CI 1.08~1.31)[51];2021发表的一项系统评价显示,与西药相比,针灸可有效改善总有效率(RR=4.14,95%CI 2.66~6.46)、降低PSQI评分(MD=-3.46,95%CI -4.95~-1.96)、降低HAMD评分(MD=-5.18,95%CI -9.20~-1.15)[52]。
4.4 生活方式管理
问题7:对于更年期综合征患者,如何进行生活方式管理?
推荐意见:对于更年期综合征患者,推荐在中西医结合治疗基础上给予心理安慰与疏导,严重者进行认知行为干预(1C);鼓励患者健康饮食、锻炼(如有氧锻炼、传统功法等)、规律的体力活动,控制体重(1C)。
推荐说明:随着更年期激素水平的变化,女性情绪和大脑认知受到影响后通常会首先出现相应症状,临床医务工作者若能较早发现,提供心理疏导和全面健康指导,有助于更年期综合征后期的预防、检测和治疗[23]。一项系统评价显示,在常规中药基础上联合心理干预(包括认知行为疗法、支持性心理疗法、生物反馈疗法、放松疗法、音乐疗法)总有效率更优(OR=3.62,95%CI 2.56~5.11)[53];另一项系统评价显示,传统功法(气功、太极、易筋经、五禽戏、八段锦)对绝经后妇女腰椎骨密度有明显改善(MD=0.02,95%CI 0.01~0.03)[54];一项2020年的系统评价显示,以运动为基础的干预和心身疗法可改善患者生活质量(MD=-0.67,95%CI -1.29~-0.05)和更年期症状(MD=-1.32,95%CI -1.72~-0.91)[55]。我国《更年期妇女健康管理专家共识》建议,更年期女性食全谷物纤维、足量蔬菜和水果、每周2次鱼类食品、控糖(≤50g/d)、少油(25~30g/d)、限盐(≤6g/d)、限酒(酒精量≤15g/d)、戒烟、足量饮水(1500~1700mL/d),每日规律有氧运动,每周累计150min,另加2~3次抗阻运动,以增加肌肉量和肌力,同时体重指数(BMI)应保持在18.5~23.9[56]。
4.5 更年期综合征常见症状及并发症治疗
问题8:对于更年期综合征常见症状及并发症(睡眠障碍、情绪障碍、异常子宫出血、骨质疏松),如何进行中西医结合治疗?
4.5.1 治疗原则 对于更年期出现睡眠障碍、情绪障碍、异常子宫出血、骨质疏松患者,推荐中西医结合治疗。中医遵循辨证治疗,辨证与上文4.3相同者,治疗可参考上文4.3用药;西医以MHT、对症治疗为主。
4.5.2 睡眠障碍
推荐意见:对于更年期睡眠障碍者,推荐中医药联合心理治疗,失眠严重者可在此基础上配合西药治疗,首选短、中效的苯二氮受体激动剂、褪黑素受体激动剂或具有镇静作用的抗抑郁药物(2B)。心肾不交者可选用黄连阿胶汤(1B)、心肝虚热证者可选用酸枣仁汤(2B)、痰热内扰证者可选用温胆汤(2B)。中成药推荐:百乐眠胶囊(2B)、坤泰胶囊(1A)、乌灵胶囊(1A)[57-62]。
4.5.2.1 心肾不交证
辨证要点、治法、方药同上文4.3.1.4“心肾不交”部分。
4.5.2.2 心肝虚热证
辨证要点:头晕目眩、咽干口燥、虚烦失眠、多梦易醒,舌红苔少,脉弦细。
治法:清热除烦,养血安神。
方药:酸枣仁汤(《金匮要略》)[57](2B),药物组成:酸枣仁、甘草、知母、茯苓、川芎。
4.5.2.3 痰热内扰证
辨证要点:口苦呕痰、胸中烦热、性情急躁、失眠梦魇,舌红苔黄腻,脉滑数。
治法:清热化痰,清心安神。
方药:温胆汤(《千金要方》)[58-59](2B),药物组成:半夏、竹茹、枳实、陈皮、甘草、茯苓,热盛者加黄连。
推荐说明:一项2021年的系统评价显示,中医药治疗更年期失眠临床总有效率优于单用西药(RR=3.21,95%CI 2.37~4.35),可降低PSQI评分(MD=-0.93,95%CI -1.36~-0.51)、降低Kupperman评分(MD=-1.22,95%CI -1.95~-0.48)[22]。对于更年期睡眠障碍者,推荐中医药治疗,若效果不明显时也可联合西医药对症治疗,包括睡眠卫生、行为治疗和药物治疗,其中安眠药如非苯二氮类药物(艾司唑仑、地西泮及阿普唑仑)、苯二氮类药物(唑吡坦、佐匹克隆)、具有镇静作用的抗抑郁药物(如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明和多塞平)、褪黑素(如雷美替胺)、激素治疗均为更年期失眠常规治疗[63]。一项2020年的Meta分析显示,与常规西药相比,酸枣仁汤治疗心肝虚热证(即心肝血虚、虚热内扰证)患者总有效率更优(RR=3.61,95%CI 2.53~5.14),治疗后PSQI评分更低(MD=-2.70,95%CI -3.42~-1.97)[57]。此外,本指南工作组数据合并结果显示,联用温胆汤加减治疗痰热内扰证或联用中成药百乐眠胶囊均较单用西药治疗总有效率更优(RR=1.21,95%CI 1.06~1.38)、(RR=1.15,95%CI 1.01~1.30)[58-62]。坤泰胶囊、乌灵胶囊推荐说明见上文4.3.1“问题5”部分。
4.5.3 情绪障碍
推荐意见:对于更年期情绪障碍者,推荐养心安神、疏肝解郁类中药治疗、认知行为干预,严重者联合抗抑郁药治疗(2B)。可参考使用的中药汤剂有甘麦大枣汤(2B)。
中成药推荐:舒肝解郁胶囊(2B)[70-71]、香芍颗粒(2B)[72]。
推荐说明:抗抑郁药(氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰及艾司西酞普兰等)、认知行为干预是目前国际上更年期抑郁症一线治疗方案[64] ,除此之外,患者还能从MHT治疗中获益[65]。一项2009年的系统评价显示,中医药治疗更年期抑郁症与西药治疗疗效相当(RR=2.74,95%CI 2.06~3.64),且不良反应更小[66]。本指南工作组数据合并结果显示,在西药基础上联合甘麦大枣汤加减治疗更年期睡眠障碍总有效率更优(RR=1.17,95%CI 1.05~1.30)[67-70]。中成药方面,舒肝解郁胶囊联合西药总有效率更优(RR=1.19,95%CI 1.06~1.33)[71-72];另一项2021年发表的临床随机对照试验研究显示,香芍颗粒治疗8周后,患者抑郁、焦虑症状的临床改善情况均优于安慰剂组(P<0.05),2组不良反应无明显差异[73]。
4.5.4 异常子宫出血
推荐意见:对于更年期异常子宫出血,排除妊娠和结构异常性疾病者,以西药对症治疗为主,同时可联用补肾健脾、养血止血类中药(2B)。阴虚血热证者选用上下相资汤(2B)、脾肾两虚证者可选用补肾固冲汤(1A)。中成药推荐:宫血宁胶囊(2B)[74-83]、葆宫止血颗粒(2B)[84-85]。
4.5.4.1 阴虚血热证
辨证要点:阴道异常流血、血色鲜红质稠、心烦潮热、口干、小便黄少或大便干燥,舌质红苔薄黄,脉细数。
治法:养阴清热,固冲止血。
方药:上下相资汤(《石室秘录》)[9](2B),药物组成:人参、沙参、玄参、麦冬、玉竹、五味子、熟地黄、山茱萸、车前子、牛膝。
4.5.4.2 脾肾两虚证
辨证要点:阴道异常流血、血色淡红质稀、神疲乏力、腰膝酸软,舌淡苔白,脉沉弱无力。
治法:健脾益气,补肾固冲。
方药:补肾固冲汤《首批国家级名老中医效验秘方精选·续集》[75-79] (1A),药物组成:黄芪、党参、熟地黄、山茱萸、白术、白芍、续断、菟丝子、阿胶、茜草、煅牡蛎、海螵蛸。
推荐说明:对于更年期异常子宫出血,排除妊娠和生殖器官结构异常后,可采用多种方式保守治疗,可采用以药物治疗为主的多种治疗方式,如孕激素、口服避孕药、放置LNG-IUS以及抗纤维蛋白溶解药物;药物控制不佳或疑有结构异常时,应及时行诊断性刮宫或手术治疗,了解子宫内膜病理状态[74]。2018年发表的系统评价显示,在常规治疗基础上,联合中药治疗可有效改善更年期异常子宫出血情况(RR=1.20;95%CI 1.06~1.34),改善更年期相关症状(RR=1.20,95%CI 1.10~1.31),不良反应发生率较低(RR=0.23,95%CI 0.12~0.43)[21]。在常规西药基础上联用补肾固冲汤[75-79],或联用中成药宫血宁胶囊[80-83]、葆宫止血颗粒[84-85],总疗效更优。
4.5.5 骨质疏松
推荐意见:更年期综合征伴随骨量减少(TM<-2.5~-1.0)或骨质疏松(TM<-2.5)患者,建议中医药辨证防治,同时,给予钙和维生素D补充治疗;严重骨质疏松(TM≥-2.5,伴脆性骨折)患者,建议中医辨证施治联合钙和维生素D、抑制骨吸收药物或促进骨形成药物治疗;因骨质疏松引起骨折的患者,中医药治疗需配合骨外科治疗(2B)。肝肾阴虚证者可选用左归丸或六味地黄汤加减,脾肾阳虚证者可选用右归丸或金匮肾气丸加减,肾虚血瘀证者可选用补肾活血汤加减。中成药推荐:肝肾阴虚证者可选用左归丸(2B)、金天格胶囊(2B);脾肾阳虚证者可选用右归丸(2B)、仙灵骨葆胶囊(2B);肾虚血瘀证可选用骨疏康颗粒/胶囊(2B)、壮骨止痛胶囊(2B)。
4.5.5.1 肝肾阴虚证
辨证要点:腰膝酸软,形体消瘦,五心烦热,失眠多梦,舌红少苔,脉沉细数。
治法、处方同上文4.3.1.1“肾阴虚”部分。
4.5.5.2 脾肾阳虚证
辨证要点:腰膝酸软,畏寒怕冷,大便稀溏,舌淡或胖,苔白或滑,脉沉弱。
治法、处方同上文4.3.1.2“肾阳虚”部分。
4.5.5.3 肾虚血瘀证
辨证要点:腰膝酸软,腰背及周身疼痛,舌质暗,或有瘀点瘀斑,脉涩或沉弱。
治法:补肾活血,化瘀止痛。
处方:补肾活血方(《伤科大成》)加减(2B),药物组成:熟地黄、补骨脂、菟丝子、杜仲、枸杞子、当归、山茱萸、肉苁蓉、没药、独活、红花。
推荐说明:在我国50岁以上女性骨质疏松症发病率约20.7%,椎体骨折风险发病率约15%,中医药可抑制骨吸收、促进骨形成,对缓解更年期患者骨质疏松疼痛症状、提高骨密度等方面有较好效果,其治疗以补肾壮骨、活血化瘀为基本治法[86-87]。2019年后我国发表的两部绝经后骨质疏松症中医诊疗指南[88-89]详细介绍了相关诊疗方案,本指南此部分辨证治疗主要参考2021年版《绝经后骨质疏松症中医临床实践指南》[90],根据患者骨质疏松程度在中医药辨证治疗的同时,可联合相应西药进行综合治疗。常规西药治疗包括促进骨形成药物(甲状旁腺激素受体激动剂)和抑制骨吸收药物(雌激素、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和地诺单抗),以及摄入足够的蛋白质、钙和维生素D[91-92]。
4.6 更年期综合征常见合并症治疗
问题9:对于更年期综合征常见合并症(乳腺良性疾病及乳腺癌家族史、子宫肌瘤、子宫内膜异位症),如何进行中西医结合治疗?
乳腺良性疾病及乳腺癌家族史、子宫肌瘤、子宫内膜异位症均为MHT治疗的慎用情况,在应用前和应用过程中应咨询相应专业医生,共同确定应用MHT的时机和方式,中药联合应用过程中需监测病情,配合选用软坚散结、活血消癥的中药或中成药,慎用含雌激素相关的中药,如紫河车、阿胶等。
4.6.1 合并乳腺良性疾病及乳腺癌家族史
推荐意见:对于有乳腺良性疾病及乳腺癌家族史,且无MHT治疗禁忌证者,推荐选择天然孕激素和选择性雌激素受体调节剂[4];中成药可参考使用红金消结胶囊(2C)[93-94]、小金胶囊(片)(2C)[95-96]、消乳散结胶囊(2C)[97-99],并定期监测。乳腺癌术后患者不推荐使用MHT治疗,选择中医药治疗,具体辨证施治、选方用药参照前述。
推荐说明:使用MHT乳腺癌风险增加主要与雌激素治疗中添加的合成孕激素及孕激素应用的持续时间有关。对于有乳腺良性疾病及乳腺癌家族史的更年期综合征者,尽管不是MHT绝对禁忌证,但仍需慎用[100-101]。中医药联合MHT治疗可有效改善乳腺良性疾病患者乳腺疼痛情况,缩小肿块,改善乳腺癌患者生活质量,延长疾病进展时间。本指南工作组数据合并结果显示,在西药基础上联用红金消结胶囊、小金胶囊总疗效更优(RR=1.14,95%CI 1.07~1.21)、(RR=1.48,95%CI 1.24~1.77)[93-96]。对于更年期乳腺癌术后患者,MHT治疗风险较高,不推荐使用[4]。
4.6.2 合并子宫肌瘤
推荐意见:对于更年期合并子宫肌瘤,有手术指征者应进行手术治疗,但其并非MHT 禁忌证,口服雌激素比经皮给药更安全,替勃龙比雌孕激素连续联合疗法更安全(2B);可选用化瘀消癥类中药治疗[4]。推荐使用的中药汤剂有桂枝茯苓丸(《伤寒论》)[102](2B)、理冲丸(《医学衷中参西录》)(良好实践声明),中成药宫瘤清胶囊[103](2B)、桂枝茯苓丸/胶囊[104-105](2B)。
推荐说明:《中国绝经管理与绝经激素治疗指南 2023》指出,子宫肌瘤是雌孕激素依赖性良性疾病,有手术指征者应进行手术治疗,但其并非MHT 禁忌证[11]。MHT 使用中子宫肌瘤可能稍增大,因此需密切随访。子宫肌瘤患者应用 MHT,雌激素口服比经皮途径更安全,替勃龙比雌孕激素连续联合方案更安全。研究发现,在西药基础上联合软坚散结、活血消癥的中药或中成药治疗,可有效控制或缩小子宫体积和肌瘤体积。数据合并结果显示,在西药基础上联用桂枝茯苓汤总有效率更优(RR=1.27,95%CI 1.12~1.43)[99-101]。相关中成药研究显示,在西药基础上联用宫瘤清胶囊、桂枝茯苓丸总有效率更优(RR=1.20,95%CI 1.08~1.33)、(RR=1.17,95%CI 1.08~1.27),由于该研究纳入的临床随机对照试验样本小,导致不精确性偏倚风险较高,证据评级为低质量[102-103]。
4.6.3 合并子宫内膜异位症
推荐意见:对于更年期综合征合并子宫内膜异位症患者,目前中西医结合诊治评价及研究证据尚不足,专家一致推荐可联合补肾化瘀、软坚散结、活血消癥的中药或中成药治疗,如桂枝茯苓胶囊、散结镇痛胶囊、止痛化癥胶囊(良好实践声明)。自然绝经后年龄偏大需MHT治疗者,建议使用雌孕激素连续联合方案或替勃龙治疗[4](1B)。
推荐说明:对于更年期综合征合并子宫内膜异位症的中西医结合诊治评价目前研究证据尚缺乏,此问题临床医师较为关注,故推荐意见以专家共识形式呈现。
利益冲突:所有参与指南制订相关人员均按要求填写利益冲突声明,无与本指南直接相关的经济和非经济利益冲突。
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