综述｜产前硫酸镁治疗保护早产儿神经系统的临床应用研究进展

本文引用格式：刘梦桐, 杨慧霞. 产前硫酸镁治疗保护早产儿神经系统的临床应用研究进展[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(1): 68-71. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220509-00452.

刘梦桐　杨慧霞

北京大学第一医院妇产科，北京　100034

通信作者：杨慧霞，Email：[e-mail]，电话：[phone]

 摘  要

即将发生早产时母体应用硫酸镁有助于早产儿神经保护，但不良反应及应用人群等仍缺乏循证医学证据。本文根据现有指南及最新研究总结现行具体方案，包括干预孕周、给药剂量、用药时间及是否重复等，旨在为我国孕妇产前硫酸镁治疗保护早产儿神经系统的临床应用提供参考。

【关键词】  硫酸镁；神经保护药；婴儿，早产，疾病；神经系统疾病；神经保护；胎儿期疗法

早产的全球发病率为11%^［1］，无论自发性早产还是医源性早产，均与新生儿发病率和死亡率增加显著相关。尽管随着医疗水平的进步，早产儿的存活率有所提高，但神经系统不良结局，包括脑性瘫痪（简称脑瘫）、失明、耳聋、发育迟缓、认知延迟和行为障碍等，依然是影响早产儿健康的重要问题。脑瘫的发病率为2‰～2.5‰，早产儿脑瘫的发生风险是足月儿的3～80倍^［2-3］，其导致的远期不良预后是早产儿及其父母面临的巨大威胁。硫酸镁被认为是孕期可以保护胎儿神经系统、降低新生儿脑瘫发生率的药物，多个国家的指南将其列为保护早产儿神经系统的药物。然而各指南对于硫酸镁具体治疗方案的建议存在一定差异，我国对于硫酸镁保护早产儿神经系统的具体方案仍没有统一的标准。因此，现总结各指南及最新研究推荐的硫酸镁治疗具体方案及存在的问题，旨在为我国硫酸镁保护胎儿神经系统的使用提供参考。

一、硫酸镁治疗方案

硫酸镁是目前产前治疗的常用药物，是治疗子痫的一线药物，也是预防重度子痫前期和子痫的药物^［4］。1995年即有研究表明，硫酸镁对未成熟脑组织具有神经保护作用^［5］。2009年一项meta分析首先汇总了硫酸镁在产前应用的随机对照试验^［6-12］，发现产前应用硫酸镁可以降低早产儿脑瘫的风险（RR=0.69，95%CI：0.55～0.88）^［13］。我国“早产临床诊断与治疗指南（2014）”推荐，妊娠32周前即将早产者常规应用硫酸镁可作为胎儿中枢神经系统保护剂（Ⅰ-A）^［14］。根据各国指南、专家建议及研究进展，硫酸镁保护早产儿神经系统治疗方案的主要内容集中在硫酸镁的有效性、安全性及经济效益，包括使用时机、孕周、具体剂量及是否重复使用等。加拿大妇产科医师协会（Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）2019年指南归纳整理了硫酸镁胎儿神经系统保护作用的最新临床研究证据^［3］，对比既往指南做出许多推荐的改变，下面将以该指南为重点，总结硫酸镁使用方案的变化。

1.使用时机：硫酸镁神经系统保护的使用时机是“即将早产”时。2011年美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）推荐，对于宫颈管缩短、宫口开大、未足月胎膜早破等且预计12 h内分娩可能性极大；或医源性早产但不需立即分娩，可短暂安全延迟分娩的孕妇使用硫酸镁^［15］。但是判断该时间界限仍相对困难，2019年SOGC指南推荐在“即将早产”时应使用硫酸镁治疗，并将“即将早产”定义为至少出现以下任一种情况：宫口开大≥4 cm且有使用宫缩抑制剂禁忌证或使用无效；宫口开大≥4 cm并持续进展；未足月胎膜早破并进入活跃期；医源性早产^［3］。自此，“即将早产”的定义更明确，建议对SOGC定义的上述人群给予硫酸镁保护胎儿神经系统。

2.干预孕周：2002年至2008年多项随机对照试验发现，所有孕周亚组（<28、<30、<32和<34周）应用硫酸镁治疗后，早产儿脑瘫发生率均降低^［7-12］。但既往研究认为，虽然在更晚的孕周中观察到了硫酸镁应用的益处，考虑到使用效益在更早孕周中更大以及医疗资源有限^［13］，许多指南推荐以孕32周作为“即将早产”应用硫酸镁进行早产儿神经系统保护的孕周上限。但2015年英国国家卫生与临床优化研究所指南首次提出34周前“即将早产”孕妇应使用硫酸镁，因为没有证据表明硫酸镁保护胎儿神经系统的使用方式有明显危害，且价格低廉，希望帮助更多婴儿群体提升远期卫生经济效益^［16-17］。2017年一项meta分析纳入了既往所有5项随机对照试验、6 131例婴儿，观察婴儿脑瘫及死亡结局，同样发现各孕周亚组使用硫酸镁均有获益^［18］，为进一步明确有效使用孕周，最新随机对照试验仍在进行中^［19］。但基于目前证据，2019年SOGC指南也将产前使用硫酸镁保护胎儿神经系统的孕周上限修订为33周⁺⁶（ⅠA）^［3］。结合我国国情及卫生经济效益等情况，也推荐以33周⁺⁶作为硫酸镁保护胎儿神经系统的使用孕周上限。

3.使用剂量及方案：既往随机对照试验多以4 g或6 g作为负荷剂量， 0～3 g/h的维持剂量作为治疗方案。考虑到硫酸镁的安全使用剂量及有效率，大部分指南建议硫酸镁的使用剂量为4 g负荷剂量，随后1 g/h静脉滴注维持至分娩^{［16，20-21］}，使用时间不超过24 h^［22-23］。法国国家妇科和产科医院指南建议硫酸镁的使用时间最长为12 h^［23］。ACOG推荐20～30 min内给予6 g硫酸镁的负荷剂量，然后以2 g/h的速度维持输注12 h，最长不超过48 h^［15］，是目前已有指南中建议的最大剂量。

然而一项meta分析表明，硫酸镁使用总剂量与胎儿最终结局无实质性关系：同时接受负荷剂量和维持剂量与仅接受负荷剂量的早产儿结局差异无统计学意义，与仅予4 g负荷剂量亚组差异亦无统计学意义，故建议应使用最小剂量以减少不良反应^［18］。据此，最新的2019年SOGC指南推荐，对于“即将早产”的孕妇，产前用于胎儿神经系统保护的硫酸镁应以4 g负荷剂量给药，静脉滴注超过30 min，随后的维持剂量并非必需，是否继续给予维持剂量输注直至分娩并不影响妊娠结局（Ⅱ-2B）^［3］。

2018年一项回顾性研究发现，分娩前12 h内接受硫酸镁治疗的孕妇其胎儿神经系统保护有效性更高^［24］，因此为提高硫酸镁对胎儿神经系统保护作用的有效性，多国指南均建议严格掌控硫酸镁的启用时间。硫酸镁在母体血清的半衰期为4 h，但鉴于难以准确预估自然分娩时间，SCOG指南建议对于可计划的医源性早产，尽可能在接近分娩前4 h使用硫酸镁（Ⅱ-2B）^［3］。然而，如未在以上推荐的硫酸镁使用期限分娩，是否应再次给药仍无统一意见。仅澳大利亚和新西兰国家临床实践指南、爱尔兰皇家内科医学院明确建议硫酸镁使用超过24 h后如仍未分娩，若再次出现“即将早产”风险时予重复使用硫酸镁^［20-21］。但2019年SCOG指南认为目前没有足够证据表明产前硫酸镁用于胎儿神经系统保护需重复疗程（Ⅲ-L），但根据硫酸镁的作用机制，如果孕妇最后一次使用硫酸镁在12～24 h内仍未分娩，可对“即将早产”的孕妇进行再次治疗^［3］。另一方面，对于病情逐渐稳定不再面临“即将早产”风险或已应用维持剂量24 h未分娩的孕妇应停用硫酸镁，另外已进入第二产程时也应停用硫酸镁（Ⅱ-2B）。

2014年我国“早产临床诊断与治疗指南（2014）”仅建议24 h内硫酸镁的使用剂量不超过30 g，并未对具体使用方案作出推荐^［14］。基于目前最新证据及建议，应推荐在分娩前12 h，最佳为4 h内，应用硫酸镁4 g静脉滴注超过30 min，维持剂量并非必需，如使用后12～24 h内仍未分娩，应重新评估分娩时间并在适当时间重复治疗。

二、硫酸镁应用中存在的问题

（一）不良反应

1.母体：硫酸镁的应用会增加孕妇不良反应的发生，但会随着硫酸镁治疗的停止而消失，且持续时间短暂^［25］。进一步研究发现，低剂量方案可以降低不良反应的发生率及严重程度，可减少因不良反应导致的治疗停止^［26］。

另有研究显示，低体重指数的孕妇发生不良反应的风险显著高于正常或超重孕妇^［27］，因此基于不良反应与血镁浓度相关，控制血镁浓度应成为提高疗效及减少不良反应的重要手段。血清镁离子浓度超过3.5 mmol/L即可出现中毒症状，但是目前推荐的硫酸镁胎儿神经系统保护方案为低剂量方案，并不推荐通过取血监测血镁浓度^［3］。警惕是否镁离子中毒可以参考我国“妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）”提出的使用硫酸镁条件：（1）膝腱反射存在；（2）呼吸≥16次/min；（3）尿量≥25 ml/h（即≥600 ml/d）；（4）备10%葡萄糖酸钙解救镁中毒^［4］。如出现无法耐受的母体不良反应，应当停止硫酸镁治疗。

2.新生儿：美国食品药品管理局警告，长期应用硫酸镁可引起胎儿骨骼脱钙，造成新生儿骨折，并将硫酸镁从妊娠期用药安全性分类中的A类降为D类^［28］。另有研究发现，产前应用硫酸镁可引起新生儿高镁血症、动脉导管未闭、感染和肠内喂养不耐受等^［29］。但2019年一项纳入13 654例婴儿的meta分析显示，产前使用硫酸镁并不会增加围产儿的死亡率（RR=1.01，95%CI：0.92～1.10），包括胎死宫内的发生率，在随机对照试验中，暴露于产前硫酸镁的婴儿仅1 min Apgar评分低于7分的风险增加（RR=1.67，95%CI：1.02～2.73），需要扩容的风险增加（RR=2.03，95%CI：1.01～4.10），但5 min Apgar评分低于7分的风险没有增加（RR=1.02，95%CI：0.92～1.14），也没有观察到其他明确的次要新生儿不良结局风险增加，如转新生儿重症监护病房率、各系统合并症发生率及儿科治疗时间延长等^［29］。因硫酸镁可能对呼吸产生抑制，既往研究建议应重视硫酸镁暴露围产儿的肌张力减退或呼吸暂停的发生。但meta分析表明产前使用硫酸镁并未增加新生儿窒息和需要复苏等的风险^{［18，29］}。2019年SOGC指南做出新的建议，认为硫酸镁的母体给药不影响新生儿复苏相关决策（Ⅱ-1B），应根据其余风险在产前对孕妇进行常规胎心监测，及分娩后对新生儿进行评估^［8］。

（二）在不同人群中的使用

1.多胎妊娠：随机对照试验显示，单胎或多胎妊娠产前使用硫酸镁的主要胎儿、新生儿或母体结局差异无统计学意义，在未区分单胎或多胎妊娠的情况下，早产前母体使用硫酸镁可降低新生儿脑瘫的风险^［30］。因此，“即将早产”的多胎妊娠孕妇使用硫酸镁保护胎儿神经系统是合理的^［31］。

2.胎儿生长受限：研究显示产前应用硫酸镁在生长受限胎儿中同样是安全有益的，<孕29周的胎儿生长受限孕妇应用硫酸镁与降低新生儿死亡或显著神经发育障碍的复合发生率相关；而是否宫内暴露于硫酸镁的生长受限婴儿发生脑室内出血、晚发型败血症、支气管肺发育不良、坏死性小肠结肠炎和严重视网膜病变的风险差异无统计学意义^［32］。因此，胎儿生长受限孕妇同样适用于产前硫酸镁胎儿神经系统保护治疗。我国“胎儿生长受限专家共识（2019版）”同样指出，对于孕32周之前分娩的生长受限胎儿，应使用硫酸镁保护胎儿和新生儿的中枢神经系统^［33］。但对于34周前分娩的生长受限胎儿尚未检索到相关研究。

3.超早产儿：在随机对照试验中，最小应用硫酸镁的孕周为24周，亚组分析显示孕28周前分娩的婴儿可获益于产前硫酸镁的胎儿神经系统保护作用。研究发现，产前应用硫酸镁对26周前的超早产儿同样具有神经保护作用，虽然在新生儿胃肠道不良反应风险是否增加方面存在争议，但鉴于尚未证明不良反应多于益处，仍建议极低孕周的“即将早产”孕妇使用硫酸镁^［34］。

4.肥胖妇女：有研究提示硫酸镁对子代脑瘫的保护作用仅局限于非肥胖妇女^［27］，其作用机制可能与母体血清镁离子浓度相关，但目前尚未检索到根据母亲体重调整硫酸镁剂量的相关研究，因此无特殊治疗建议，产前硫酸镁治疗不区分孕妇体重指数。

（三）硫酸镁抑制宫缩的作用

硫酸镁可通过降低细胞内钙离子浓度从而抑制平滑肌的收缩，但综合其有效性及安全性，目前已不再推荐单独使用硫酸镁作为宫缩抑制剂^［35］。2014年一项纳入了37个试验的系统综述比较了硫酸镁与安慰剂或无治疗组的效果，结果发现硫酸镁组48 h内分娩的发生率及母婴结局无明显变化（RR=0.56，95%CI：0.27～1.14）^［36］。但ACOG仍然支持中短期（<48 h）使用硫酸镁以短期延长孕周，以便对7 d内有早产风险的孕妇给予产前促胎肺成熟治疗^［15］。同时，SOGC指南认为在使用硫酸镁进行胎儿神经系统保护时，因其具有一定的抑制宫缩作用，不需要加用其他宫缩抑制剂。

三、结语

虽然硫酸镁对新生儿的不良反应尚不明确，但鉴于不良反应可能与剂量及使用时间相关，综合远期风险与经济获益等因素，权衡利弊之下，硫酸镁仍应作为早产儿出生前重要的保护性用药。现根据已有证据提出的完整参考方案总结如下：（1）硫酸镁给药行胎儿神经系统保护可自新生儿有效抢救孕周使用至33周^＋6，且不受多胎妊娠和胎儿生长受限等限制。（2）至少出现以下一种情况时推荐使用硫酸镁：宫口开大≥4 cm且有使用宫缩抑制剂禁忌证或使用无效；宫口开大≥4 cm并持续进展；未足月胎膜早破并进入活跃期；医源性早产但可短暂安全延迟分娩。（3）4 g负荷剂量静脉滴注超过30 min，1 g/h维持剂量，最长可使用24 h。（4）分娩前4 h内给药最佳，如使用后12～24 h内仍未分娩，可在适当时重复治疗。（5）需监测孕妇镁中毒征象及胎心，但无需单纯因硫酸镁暴露而进行过于积极的新生儿复苏。目前我国尚未制定相关指南，期待规范化硫酸镁对于早产儿神经系统保护的治疗方案，以使我国早产儿获得神经系统保护的最大收益。

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