桂玉燕 沈婕 肖喜荣
作者单位：200011 上海，复旦大学附属妇产科医院产科
通信作者：肖喜荣，Email：xiaoxirong@fudan.edu.cn
美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）将胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）定义为胎儿预估体重低于同孕龄体重第10百分位数。FGR的发病率为5%~10%[1-2]。FGR新生儿病死率高，存活新生儿并发其他疾病的风险增高，同时可能存在远期健康损害，如神经功能和认知功能发育异常，以及成年期心血管和内分泌相关疾病等[3]。
FGR发病机制复杂，约40%患者的病因尚不明确。FGR的高危因素主要分为以下3类，即母体因素、胎儿因素和胎盘脐带因素[3]。尽管病因不同，但绝大多数FGR的结局是子宫-胎盘血流灌注不足和胎儿营养缺乏[1]。因此，ACOG指出，大多数FGR与胎盘功能不足相关[1]。传统的改善胎盘循环及补充营养的方法包括静脉营养、β-肾上腺素受体激动剂、硫酸镁、丹参、低分子肝素及阿司匹林等，但治疗效果欠佳[4]。正常的血管功能，以及充足的子宫-胎盘血流灌注，是使胎儿充分发挥生长潜能的必备条件。西地那非（商品名：万艾可）是磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase-5，PDE-5）选择性抑制剂。该药物能增加子宫血流，并增强雌激素诱导的血管舒张作用[5]，因此被认为可能成为治疗FGR的新选择。现对西地那非治疗FGR的研究进展综述如下。
一、西地那非治疗FGR的作用机制
目前，西地那非在孕妇中的应用仅局限于少数母体适应证，如严重的肺动脉高压和子痫前期[6-12]。同时，西地那非也可作为子宫-胎盘血流灌注不足及严重的早发型FGR的辅助治疗[13-18]。作为PDE-5选择性抑制剂，西地那非通过抑制PDE-5，升高细胞内第二信使环磷酸鸟苷（cyclic guanosine 3'，5'-monophosphate，cGMP）水平，增加使一氧化氮产量，促进血管平滑肌舒张[19-20]。对从FGR孕妇子宫肌层组织中分离出的小动脉研究发现，与正常孕妇相比，FGR孕妇子宫肌层小动脉收缩增加，而内皮细胞依赖的血管舒张降低[19]。西地那非通过改善血管内皮细胞功能，使FGR孕妇子宫肌层分离出的小动脉明显舒张，并使其收缩量显著减小[19]。
目前通过不同方法，可以在大鼠、小鼠、绵羊或兔等动物建立FGR模型[21]。有学者通过限制孕期营养供给，建立FGR动物模型，并应用西地那非皮下注射处理FGR组动物。结果发现，西地那非能增加FGR孕兔蜕膜中的血管数量及血管壁厚度，从而促进胎盘形成[22]。西地那非能增加FGR绵羊胎盘质量，并降低胎盘血流阻力[23]。此外，西地那非能通过增加妊娠绵羊的羊水及其胎羊血清中的氨基酸与多肽含量，从而增加胎羊体重，这种现象在FGR组及对照组绵羊中均存在[24]。敲除胎盘特异性胰岛素样生长因子-2基因后，孕鼠改变胎盘交换能力，导致FGR发生，但并不影响胎盘血流灌注。应用西地那非处理这类小鼠时发现，即使在没有胎盘循环障碍的情况下，西地那非仍然能改善FGR，这可能与西地那非具有促进胎盘生长，以及改善胎盘物质交换等功能相关[25]。敲除儿茶酚胺位甲基转移酶基因的孕鼠是另一种FGR动物模型。在应用西地那非处理这类动物模型时发现，西地那非能纠正该类FGR小鼠异常的代谢组学[26]，降低FGR小鼠脐血流阻力，并改善新生鼠生长状况[27]。
将西地那非皮下注射于N-硝基-L-精氨酸甲酯（一氧化氮合酶抑制剂）诱导建立的子痫前期大鼠模型，结果发现，西地那非能改善子痫前期组大鼠血压，降低胎鼠死亡率及孕鼠尿蛋白水平，并且能增加新生鼠及胎盘质量[28]。西地那非的这一作用可能是通过降低子痫前期大鼠血浆中的抗血管生成因子、可溶性fms样酪氨酸激酶受体-1和可溶性内皮因子水平产生的[29]。然而，另有学者发现，N-硝基-L-精氨酸甲酯诱导的FGR大鼠口服西地那非并不能改善FGR，甚至降低了新生鼠体重[30]。出现这样相互矛盾的结果，可能与2组给药方式不同有关。因此应当认为，西地那非在治疗子痫前期并发FGR方面的具体机制需要进一步研究。
二、西地那非治疗FGR的临床应用进展
有研究对1例31岁的不孕症患者孕前使用西地那非，结果发现西地那非能增加其子宫内膜厚度。随后该患者成功受孕，孕26周出现早发型FGR后，再次使用西地那非，其羊水指数及胎儿体重得到改善。结果该例患者足月剖宫产分娩1健康女婴[31]。有一些病例报告观察到，对FGR孕妇使用西地那非诱导血管舒张，可改善子宫-胎盘血流灌注，并且通过彩色多普勒超声观察到了相关指标的改善[16,32-33]。一项小规模的前瞻性研究发现，口服西地那非后，FGR单胎孕妇的子宫动脉血流阻力、脐动脉血流阻力和母体血压均明显降低，但未见胎儿大脑中动脉血流阻力减小[18]。一些小规模随机对照临床试验发现，西地那非通过舒张血管，能显著改善合并超声血流异常的FGR孕妇的子宫-胎盘血流灌注，并与延长孕周、增加胎儿体重、减少新生儿重症监护及改善妊娠结局相关[12,34]。
三、孕期使用西地那非的安全性
目前，关于孕妇使用西地那非的耐受性及不良反应的研究数据十分有限。现有研究表明，男性应用西地那非治疗阴茎勃起功能障碍的耐受度较高，不良反应主要包括心血管事件风险增加、视觉障碍、头痛、面部潮红、鼻塞及消化不良[35-36]。综合目前已发表的文献发现，与使用西地那非的非孕妇相比，使用西地那非的孕妇不良反应较轻[13,15,37-38]。使用西地那非的孕妇与没有使用西地那非的孕妇相比，上述不良反应的发生率差异没有统计学意义[11-12,14,18]。因此，很难得出孕妇发生的不良反应与西地那非之间的关联。
Samangaya等[11]通过随机双盲临床试验率先观察到，西地那非在孕妇体内被迅速地代谢成效价较低的去甲基西地那非。超过130例动物体内试验，以及体外毒理学、药理学及毒物代谢动力学试验研究表明，西地那非具有良好的安全性，并不增加致畸风险[39]。有学者对165例使用西地那非的孕妇进行研究，结果未发现胎儿先天畸形[37]。使用与未使用西地那非的孕妇相比，死产及新生儿死亡的发生率差异没有统计学意义[37]。此外有研究发现，使用与未使用西地那非的孕妇产后出血的发生率相似[37,40]。尽管如此，孕妇使用西地那非仍然存在争议[11]。因目前已发表的文献数量较少，仅检索到了一些病例报告[10,16-17]、病例分析[7-9]、小型队列研究（样本量为10例）[15]以及3个小型临床对照试验（样本量分别为17、14和12例）[11,14,18]。目前尚缺乏西地那非对远期神经系统发育影响的研究数据[37]。
四、总结和展望
目前临床上应用多种方法防治FGR，但疗效并不确切。西地那非作为血管舒张药，正成为治疗FGR的一个潜在选择。西地那非主要通过舒张血管，降低子宫-胎盘血流阻力，促进胎盘形成及其物质交换功能，从而改善FGR。孕妇使用西地那非并未见严重不良反应。西地那非既不增加死产率及新生儿死亡率，也不增加胎儿发生先天性畸形的风险。鉴于目前研究数量有限，需要有更多的临床随机对照研究，明确孕妇使用西地那非的安全性，以及西地那非对FGR的治疗作用。目前，由美国与加拿大联合发起，英国、荷兰、新西兰和澳大利亚共同参与的一项关于西地那非改善FGR预后的大型多中心前瞻性研究正在进行[41]。该研究于2013年开始，并于2017年结束，预计在2019年完成相关数据分析工作，将于2020年发布成果[37]。期待届时能获得更多西地那非在治疗FGR方面的应用价值信息。
稿件编辑：李晔
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