【摘要】目的总结体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET）治疗周期中发生
卵巢 过度刺激综合征（ovarian
hyperstimulation syndrome, OHSS）的诊疗过程。方法对1例因不孕行控制性超促排卵（controlled ovarianhyperstimulation COH）发生OHSS患者的诊断过程和治疗方法进行总结分析。结果本例不孕妇女因行COH后发生OHSS，经人血白蛋白补液治疗2 d后不见好转，行2次腹水穿刺并加大白蛋白的剂量，腹水仍有上升趋势。后出现胸水，住院观察，给予人血白蛋白补液及利尿治疗4 d，病情好转。结论对发生OHSS的高危人群，如多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome, PCOS）患者，建议及时预防OHSS的发生。对于已经发生中、重度OHSS的患者，要及时输注人血白蛋白等进行治疗，无好转者，可收住院，在密切监测下进行治疗。
控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimu⁃lation, COH）显著提高了体外受精-胚胎移植（in vi⁃tro fertilization andembryotransfer, IVF-ET）的妊娠结局。但是，卵巢刺激药物的剂量滴定和患者的个体反应可能导致卵巢过度刺激综合征（ovarian hyper⁃stimulatiosyndrome, OHSS）的发生。OHSS 是COH引发的一种严重的医源性并发症。OHSS发生的危险因素包括年龄较小、PCOS、体重较轻、雌二醇（E2）浓度高、窦腔高滤泡数和抗缪勒氏激素（AMH）水平。目前OHSS的病因仍不明确，因此难以预测和预防。OHSS的发生降低了IVF-ET的妊娠率并影响患者的生活质量，应予高度重视并正确防治。现对我科1例因不孕行COH发生OHSS患者的诊断过程和治疗方法进行总结分析。
一、临床资料
患者，女，39岁，因“早产后15年不孕”于我院生殖科门诊就诊。
现病史：1998年结婚，2002年孕7个月早产自娩一男婴，出生7个月因脑积水夭折，之后未避孕一直未孕。2008年行子宫输卵管造影术显示“双侧输卵管通而不畅”。曾查雄激素（teststerone, T）85.09 pg/ml，曾予炔雌醇环丙孕酮片治疗13个周期，2017年3月月经第3 天查内分泌示：雌二醇（estradiol, E2）85.09 pg/ml，卵泡刺激素（follicle stimulating hor mone, FSH）5.33 IU/L，促黄体生成素（luteinizing hor mone, LH）8.07 IU/L，催乳素（prolactin, PRL）6.67 ng/ml，T 52.0 mg/ml。阴道B 超示“双侧卵巢多囊样改变”。监测排卵多次示“黄体化未破裂综合征（lutein ized unrupturd follicle syndrome,LUFS）”。男方精液正常，要求IVF-ET助孕。
既往史：否认心血管等慢性疾病，否认肝炎、结核等传染病史，否认药物过敏史、遗传病史。无手术史。月经初潮15岁，既往月经周期6/28 d，近3~4年，周期不规律，6 d/3~6个月。月经量正常，无痛经。20岁结婚，孕1产1（末次妊娠2002年，早产），无流产史。未避孕。
查体：体温36.5 ℃，脉搏78 次/min，呼吸16 次/min，血压120/80 mmHg，BMI 23.4 kg/m2。发育、营养正常，神志清楚，皮肤黏膜及淋巴结正常，两侧胸廓对称，呼吸、心率正常，未及明显杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，无移动性浊音，肠鸣音正常。妇科检查：外阴正常，阴道通畅，子宫颈光滑。子宫前位，大小正常、质地中，活动，无压痛。双附件未及明显异常。
辅助检查：血常规WBC7.17×109/L，RBC 4.02×1012/L，Hb 114 g/L；抗BB抗体蛋白印迹AMH 8.31 ng/ml；肝功能、肾功能、甲状腺功能、血糖、凝血均未见异常；沙眼衣原体阴性；TCT 未见异常细胞；尿常规未见异常。心电图未见异常。
二、诊治过程
1. 促排过程：该患者于2017年3月24日来生殖门诊就诊，于月经第4天B超下监测其双侧卵泡数均大于10 个。给予枸橼酸氯米芬（Clomifene Citrate,CC）50 mg每日1次，共5 d，监测排卵月经第27天B超示子宫内膜0.7 cm，右侧卵巢（right ovary, Rov）3.0cm×1.8 cm液区、2.7 cm×2.1 cm低回声区，左侧卵巢（left ovary, Lov）4.7 cm × 5.1 cm 低回声区，诊断LUFS。患者多次促排均诊断LUFS，根据患者情况给予短方案超促排卵IVF助孕治疗，因当时拮抗剂短缺未选用拮抗剂方案。月经第2天开始注射达必佳（Decapepty）0.1 mg/d，果纳芬（Gonal-F）150 IU/d，果纳芬促排第11 天监测卵泡数：直径1.4~1.6 cm 者7个，＞1.6 cm~≤1.8 cm者6个，直径＞1.8 cm者5个。E2 13 532.67 pg/ml、LH 2.66 mIU/ml、P 1.27 ng/ml。于当日21:00~21:30注射艾泽（Ovidrel）250 μg。
2. 穿刺取卵术：注射艾泽36 h行经阴道B超引导下穿刺取卵术。术前检查血常规WBC 15.48×109/L。手术过程：患者取膀胱截石位，常规消毒外阴、阴道，生理盐水冲洗阴道，铺巾，B超扫描见卵巢声像双侧清晰，手术过程顺利。超声扫描见盆腔无新液性暗区形成，术毕。检查阴道穿刺点无渗血。获24枚卵。术后给予羟乙基淀粉输液治疗。术后2d患者主诉腹胀，尿量较原来减少，无恶心、呕吐。腹部B超示Rov 7 cm×5.6 cm，Lov 8.8 cm×7.9 cm，中度腹水。诊断为中度OHSS，故取消胚胎移植，胚胎全部冻存。
3. OHSS治疗过程：术后2 d起给予人血白蛋白30 g静脉滴注及阿司匹林口服。监测患者腹围、心律、血压及尿量等指标。术后5 d，患者仍明显腹胀，呼吸急促，略感恶心、无呕吐，尿量减少。腹部B超示Rov 9.2 cm×7.4 cm，Lov 9.9 cm×7.6 cm，大量腹水。检查示血常规WBC 26.37×109/L , HCT（5 d）0.45。尿常规白细胞（LEU）3+。生化全项：碱性磷酸酶（ALP）30.60 U/L，肌酸激酶（CK）11.00 U/L，BUN9.84 mmol/L，尿酸（UA）354.10 μmol/L，TG 3.44 mmol/L。考虑患者病情加重，充分交代病情，签署知情同意之后行腹水穿刺手术。
手术过程：患者取膀胱截石位，常规消毒外阴、阴道，铺巾，经阴道B超监测下，行穿刺抽吸术，抽吸过程顺利，抽出褐色稀薄液体2 450 ml，术毕。检查阴道穿刺点无渗血，阴道无塞纱，术程顺利，患者安静，腹胀症状减轻，无其他不适主诉。术后继续给予白蛋白治疗。
取卵术后6d，患者感腹胀减轻，尿量增多，无恶心呕吐。腹部B超示Rov 9.1 cm×6.9 cm，Lov 8.4 cm×7.8 cm，仍有少量腹水。药物治疗同前。术后7d患者腹胀再次加重，尿量稍减少，伴恶心、无呕吐，超声检查腹水明显增加，故再次行腹水穿刺术，抽吸腹水1650 ml，手术过程同前。术后给予抗感染及白蛋白输液治疗。
因考虑患者病情严重，遂收入院继续治疗。住院后继续白蛋白输液治疗，并静脉输注羟乙基淀粉500ml增加胶体渗透压，液毕后静脉注射呋塞米20mg，复查Hb 126g/L；WBC22.11×109/L；HCT0.39；BUN 10.26 mmol/L。取卵术后10d，复查WBC14.5×109/L；HCT 0.32，腹部B 超显示Rov 4.4 cm×4.0 cm，Lov 4.3 cm×3.9 cm，无腹水。患者症状明显好转出院。
OHSS是一种发生在COH后严重的医源性并发症。近年来，随着不孕妇女比例的增加，促排卵药物广泛应用，在解决不孕不育及实现控制性超排卵的同时，OHSS 发生率呈递增趋势。超促排卵的患者中OHSS的总体发生率约为23.3%，中度OHSS 的发生率为0.005%~7%，重度为0.008%~10%。其病理改变为血管通透性增加，导致血液外渗，使血液浓缩，产生腹水，血容量减少，继而尿量减少，影响肝肾功能。临床表现为呕吐、恶心、腹痛、腹胀、双侧卵巢中多个卵泡发育、卵巢肿大、毛细血管通透性异常、血栓形成等症状、严重者肝肾功能障碍、低血容性休克、胸腹积液、急性呼吸窘迫综合征，严重影响生活质量并威胁患者的生命健康。
一、OHSS分度
轻度：腹胀、轻度腹痛，卵巢直径＜8 cm。中度：中度腹痛，恶心、呕吐，超声证实有腹水，卵巢直径8~12 cm。重度：腹水（或胸水），少尿（＜300 ml/d或＜30 ml/h），HCT＞0.45，低钠血症（钠＜135 mmol/L），低渗透压（渗透压＜282 mmol/L），高钾血症（钾＞5mmol/L），低蛋白血症（血清白蛋白＜35 g/L），卵巢直径＞12 cm。极重度：张力性腹水/大量胸水，HCT＞0.55，白细胞计数＞15×109/L，少尿/无尿，血管栓塞，急性呼吸窘迫综合征。
二、OHSS的预防和治疗
避免OHSS的最佳策略是确定处于高风险的患者，结合血E2和B超进行严密监护，选择适当的促排方案和促性腺激素的剂量，防止过多卵泡被刺激生成。多数OHSS具有自限性，其诊断和治疗的主要原则是早期识别、及时评估和对中、重度患者的合理治疗。卵巢高反应人群选择全胚冷冻可有效预防OHSS的发生。
OHSS高风险人群的识别标准有[6]：①COH取卵数＞15个；②COH监测卵泡直径＞12~14 mm的卵泡数＞20个；③E2＞5 000 ng/L④PCOS患者及年轻且低BMI患者；⑤AMH>4.5 IU。预防OHSS常用的促排卵方案：①GnRH-A 方案；②不成熟卵体外成熟（in vitromaturation,IVM）方案；③微刺激方案。
中、重度患者，治疗的主要目的是扩容，防止血液浓缩和低血容量的发生。①依据标准化分类对OHSS严重程度进行分级；评估应依据患者病情的变化做出及时调整；②监测生命体征，严密监测腹水和卵巢情况，同时维持有效的血循环量，改善血液浓度，使微血管渗透压正常化，及时给予人血白蛋白、低分子右旋糖酐等；③监测患者每日液体的出入量与体重，24 h尿为1 000 ml左右；④腹水穿刺抽液的适应证：腹水导致腹胀和腹痛；腹水和腹内压增加导致呼吸急促和呼吸障碍；腹内压增加引起肾血流灌注减少，补液量补足但仍少尿；⑤评估诱发血栓的危险因素，使用抗栓治疗药物；⑥对于已经大量补液且腹水已抽出但仍然少尿的患者，应综合考虑是否使用利尿剂；⑦有卵巢破裂出血或蒂扭转者需手术治疗。
三、本例分析
该患者未避孕至今未孕15年。2008年行子宫输卵管造影术显示“双侧输卵管通而不畅”，曾查内分泌示T 85.09 pg/ml。阴道B超监测示“双侧卵巢多囊样改变”。B超监测排卵多次示“LUFS”。COH后取卵24枚，未移植，取卵当日出现腹胀，输羟乙基淀粉2d，仍有腹胀，输注血白蛋白30 g/d共3d。术后5 d出现恶心，腹胀加重，行腹水穿刺2 450ml。继续白蛋白40 g/d共2 d，术后7 d，腹水再次增多，腹胀加重，腹水穿刺1 650 ml。住院输注人血白蛋白补液及扩容后利尿治疗4 d，症状明显好转出院。
该患者诊断PCOS，存在发生OHSS 的高危因素。COH后hCG日血值E2 13 532.67 pg/ml，获卵24个，文献报道，获卵数在20~29个，中、重度OHSS发生率为11.4%。依据患者病情除外肝脏及心脏疾病导致的腹水原因，明确OHSS诊断。
术后3 d患者腹胀，监测出现腹水，双侧卵巢增大，红细胞比积稍有增高，UA 396.40 μmol /L稍有升高，初步诊断为中度OHSS。经人血白蛋白及地塞米松治疗。术后5 d症状无明显好转，腹水增加，尿量减少，WBC 明显升高达26.37×109/L，HCT 44.70%，LEU 3+，ALP 和CK 降低，分别为30.60 U/L 和11.00U/L，BUN 和UA 升高，分别为9.84 mmol/L 和354.10μmol/L，OHSS加重并伴有胸水，发展到重度OHSS。穿刺腹水治疗两次后收入院治疗。继续补充人血白蛋白补液及利尿治疗3d，症状好转，腹胀减轻，复查WBC14.50×109/L；HCT 31.6%，患者病情基本稳定，出院。
综上所述，在控制性促排卵过程中，PCOS 和COH后高浓度血清E2的个体更易发生OHSS。在促排卵治疗前应综合性、个体化评估，及时识别发生OHSS的高危人群。预防和早期识别OHSS尤其重要，重视病情，及时确诊并确立合理的治疗方案。轻度OHSS 患者具有自限性，主要是控制病情发展。中、重度OHSS患者临床症状复杂，需及时给予合适的治疗。对于输注白蛋白和抽胸腹水等对症治疗后症状不改善的患者，建议及时住院治疗，严密监测各项临床指标。临床中发现OHSS易累及肾脏，故需密切监测脏器功能。
DOI:10.15932/j.0253-9713.2017.11.020
全文见《北京医学》2017年第39卷第11期
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