制药设备前期管理中的2个中心环节

杜春明

(桂林南药股份有限公司，广西桂林 541000)

概 要：制药设备前期管理核心事项归纳为：编写用户需求说明书和验收验证这两个中心环节。从此两点之间独立性和关联性特点的讨论入手，探讨了其步骤的细化与可操作性。

关键词：前期管理；用户需求说明书；验收；验证

1 关于URS

对设备从调研、规划、选型、筛选、合同订购，到安装调试、投产的过程我们通常称为设备的前期管理（也称为规划管理）。这个过程的核心目标是满足制药工艺技术前期提出的用户需求说明书（User Requirements Specification，下称URS）的要求。

URS提出内容是工艺技术人员和工艺设计工程师的工作结晶，通常以工艺图形（表），配以文字、参数等形式提交到设备管理工程师手里。它是工程早期重要技术设计文件之一。

URS是回答做什么、做到什么样目标的书面文稿，是工程展开系列问题的纲领性指导文件，它并不意味问题的解决，而是问题的提出和要求达到目标的汇集文件。也就是工艺设计工程师图文性提出需要一个（或多个）某种条件下的工序目标要求。

下面以小瓶冻干工艺配置过滤系统设计URS为例观察其包含的基本项目。

1.1 工艺配置

(1)小瓶冻干全工艺流程（建筑平面图形式，含关键质量技术控制点）；

(2)配置称量工艺技术和质量控制需求（最大/最小批量、过程、环境、精度要求等）；

(3)药液配置单元质量控制需求，如影响配置的主要因素、配置过程管理需要确认的内容、配置过程的质量控制需求、配置设备的CIP/SIP等。

1.2 工艺过滤

(1)过滤液的基本性状和稳定性表述（最大/最小批量、过程、环境，除菌要求）；

(2)实验室滤材的相容性实验报告；

(3)过滤工艺的质量控制要点需求；

(4)药液配置和过滤后的输送方式（含机械或惰气输送实验比较意见）。

1.3 基本项目

由此，列出小瓶冻干工艺配置过滤系统URS的基本项目如下：

设备工艺原理概述、工序基本技术参数、工序质量控制点、监控采样要求、环境及安全保护要求EHS、物流要求（含I/ O接口）、CIP/SIP要求、企业技术负责人（工艺/总工）审批意见或特别建议等基本项。

这个环节要求详细描述，越细则对设备前期工作越有利。因为设备工程师非常需要这些数据，他们在这个环节的中心工作是将URS语言转化为最初的设备语言，由此提出该工序的工程设备一览表。并且针对此表批准的复稿开展调研、规划、选型、筛选、合同订购等技术和商务的招标购置活动，同时可编写设备购置计划时间表册。

本环节的URS可作为某系统设备工程可执行文件（工程推动的源文件），当然实际的工程推进过程中系统设备的最终确定是需要修正的，甚至有时是多次修正和互相弥补，为等待某些试验结果长时间的等待也是有的。

关于某些方面横向调整的修正案例如表1所示。由于某产品中A、B、C系统的URS对应设备的材质已经确定，特别是B系统结晶设备，已经明确为316 L材质反应釜多套，其中某新产品的A系统新增调酸化结晶物pH工序，由此调整A系统设备，新增搪瓷pH调节釜。B系统材质不改变是最佳选择。于是产生了表1，出现URS的横向协调变动，A功能有增添。

表1 横向调整的修正表

 

工程URS文件	A系统URS	B系统URS	C系统URS
对应设备一览表	A系统设备	B系统设备	C系统设备
功能调整	新增调 pH工序	中性接收功能不变	功能不变
设备说明	新增调节釜一套	原设备不变	原设备不变
路由	原稿退回，重编	前推	前推
审批	需要	不用	不用

 

本环节在设备工程师展开的调研、规划、选型、筛选供户的过程中不断有信息反馈和需要增减调整功能，对URS成稿部分进行增补删减等纵向调节行为，大家都能理解。

2 设备前期管理URS环节提示

2.1 设备前期管理URS环节提示

(1)URS是工程设备前期管理的纲领性文件。必要时需要工艺和设备工程师联席会议进行讨论并由专人执笔拟稿。按照企业技术管理程序进行审批，行文下发。

(2)此文件在设备未最终定稿前是一套动态文件。文件的纵向和横向修改行为必须按照前述的管理程序进行审批。重新审批后立即重新标定新文件版本号，复制成新文件。登记分发。同时收回旧的版本文件，归档备案。

(3)由URS派生的设备一览表，设备购置时间计划等其他文件必须标明文件编制依据和需要声明出处版本等标记。及时按照新批准版本进行修改及时更新。

(4)最终定稿的URS对设备购置影响深远。范围诸如DS（设计规范），FS（功能设计），FAT（工厂测试），PQ（性能确认）等环节。URS是工艺工程师的工程对话语言, 是设备语言的编制依据，语言表达中体现的是各自的技术水平和工作责任。

2.2 管理好URS环节的重要关系

管理好URS环节的重要关系可用图1表示：

实际上我们的设备验证和验收的“轮子”是依靠合同和合同技术附件确定的技术资料、参数、图纸来检测和推动的。其上一级又是依靠早期的技术文件——URS文件来指导。只有牢固地抓住URS环节，那么前期其他工作才有目标,各方工作才有头绪。

3 设备验证和验收环节（第二环节）与前述内容的联系和区别

设备验证和验收环节是设备工程的考核环节，也是工程责任交接环节。这个环节的核心是要有一个好的验证计划。计划的起点仍然从URS开始，终点句号可以画在验证报告的完成签发。

在前述的章节提到某个URS需要详细罗列过程控制要点和质量控制需求要点的内容，其核心就是由此可编写本系统设备的验证计划书要点。

现场设备合格与否，设备是否满足工艺设计（URS定稿）的全部要求，需要验证来作出一个肯定的回答。涉及内容属于URS纵向直接延伸事项。此环节由URS前期提出具体技术要求和参数，设备和验证工程师必须在与供户的合同洽谈中进行肯定和拟定验证合作事宜。包含：验证需要的费用、文件目录、人员资格、范围和初步约定时间等都要在合同中有清晰的规划记载，不做“无米之炊”和“闭门造车”的事情。同时，供、需方以合同技术附件条款形式确定双方权利和义务，具备合同的法律效力。

作为有经验的设备管理工程师可以由此校核工程的公用工程完成和设备现场安装清场的时间表。便于开展横向的协调和选择重点的突击等工作开展。

要在合同技术附件中编写验证和涉及技术资料目录清单不是一件容易的事情。但由此可以比较轻松地编制验证计划书。所以，非要过此桥。下面就一套10 t/h纯化水（2RO+EDI）设备的技术资料和验证文件目录做一简述，如表2所示。

表2 设备的技术资料和验证文件目录

 

×型号PW合同设备验证计划目录	×合同附件六
PW制备系统验证主计划书	计划总60 d，风险评估报告RA
设计规范适用	PW制备系统设计规范，PW制备设备清单（其中PW制备阀门和PW制备系统仪表独立清单）
功能规范FS	结合URS定稿件，含自动控制系统的功能规范
设计确认DQ	PW制备系统设计确认设计确认报告DQ报告
工厂测试FAT	PW制备系统工厂测试项目清单，工厂测试报告FAT报告
安装确认IQ	PW制备系统安装测试确认。安装确认报告IQ报告书
运行资料确认OQ	运行确认OQ报告书
性能确认PQ	PW制备系统运行确认，性能确认报告PQ报告书
验证类标准操作程序SOP	包含验证起草标准操作程序，验证执行标准操作程序 (1)偏差处理标准操作程序，变更控制标准操作程序，仪表校准类标准操作程序； (2)包含流量计校准、pH、电导、液位计等校准标准操作程序。温度传感器及变送器，压力表及变送器校准标准操作程序现场仪表校准报告。
运行类标准操作程序SOP	(1)PW系统操作，系统清洗，维护保养，系统灭菌消毒标准操作程序； (2)所有单体设备的操作说明书。所有仪表的操作说明书。
设计图纸	系统工艺流程图，设备平面布置，系统控制系统原理，系统控制柜布置图，PW系统控制系统电气接线端子图
质量证明文件	各单体及管道材质报告，仪表校准报告，供应商提供的质量证明文件
制造安装资质文件	制造单位，安装施工（单位）人员，企业及设备资质，仪表校准资质
GEP设备文档	主机出厂调试检查程序，安装调试报告，出厂检查调试记录，安装调试报告书，出厂检查调试记录，材料配货清单，材料发货清单、材料原始数据记录表，设备材料现场采购质量单，设备安装记录，焊接试验记录（焊接试样）系统钝化试验报告， X光和内窥检测文件，设备调试记录，设备培训记录，设备交付报告，设备质量合格证明书，保修单
GEP控制系统报告	控制系统安装工序质量控制，系统报警测试，电源检查报告，基本功能检测记录，系统接地检查报告，控制系统连锁测试报告

 

表2内容比较复杂，是不容易一眼看出其中的条理。现以某制药机械公司设备验证V形图（图2）为例，其条理就非常清楚直观。

一套企业制药设备的前期管理轨迹大多是遵循4条路径在运动。图2虚线框中的实物制造和实物检验暂不在本文讨论范畴。而上面的V形路径包含的各个技术站点才是我们非常关心和值得细致讨论的内容。

图2上面V形路径的左边我们可以看成URS的延伸即展开深入到实物制造。而右边完全是URS目标的符合性检验（测）内容一直延伸到前期管理的终点。合起来就是通常所说设备的验证工作全部内容集合。所以，坚持说设备验证验收工作是URS 的纵向发展，是“下游”，是“下半场”的工作。

作为两大管理环节中重要的一环，它的管理工作做好了对工程推进会收到事半功倍的效果。它们既然是两大中心环节的不同工作，两者势必有不同的侧重点和工作目的。前者，围绕优良的产品而需要的工艺生产条件绞尽脑汁，希望有一个尽善尽美的设备结果。人员局限于内部工艺和设计人员。某些想法可能近乎苛刻，完美，可以称“头脑风暴”。结果以文字、图纸、参数表达，可以说是“运筹帷幄”；后者，是实实在在的。若目标不那么完美可否求其次或调整功能组合来实现那个目标。若具备目标仍需要作出如何检测和如何确认那个目标。人员组成比较宽，不能高谈阔论，每一步都要踏实。结果以文字、参数和满足工艺参数的设备来表达，具有“吹糠见米”那样神奇的效果。

验证工作完成后，至于验收表格签字和付款等工作可照合同有条不紊地进行。

由此建立前期设备档案资料让整个设备的前期管理工作置于坚实的验证基础之上，为将来设备的再验证和整个工程的GMP检查认证开创良好的局面。

4 结语

此类URS和设备验证验收工作是设备前期管理中的核心工作。目前主要规定对制药设备的三确认和主要设备的验证和再验证管理等要求，其他的管理工作目前没有强制的规定约束。此部分工作正常开展的基础是需要有一批经过培训的专业人员，不宜寄予一朝一夕之功。在具体执行文件中可以“百花齐放”出现许多版本文件，只有适合现实的才是有生命力的版本。