唐太宗是个励精图治的有作为的皇帝，对于不断扰边的东突厥他决定给予狠狠地打击。贞观三年，他任命兵部尚书李靖为行军总管，代州都督张公道为总管，征讨东突厥。李靖率骁骑三千从马邑直取恶阳岭，夜袭颉利可汗牙帐所在地定襄，颉利可汗大惊失色，往北逃遁铁山。
李靖不战而下定襄，唐太宗听到捷报，封李靖为代国公，赞扬李靖说：“汉李陵以步兵五千抵御匈奴，然终归降于匈奴，尚青史留名；今李靖以三千轻骑攻占定襄，威振北方，古今未有，足报往年渭水之盟之耻。”颉利败窜铁山，派遣使者入朝谢罪，太宗知道突厥反复无常，出尔反尔，于是决定剿灭。
他一面派鸿肿卿慰抚，又一面令李靖引兵打击。李靖遂定计偷袭。颉利见唐使者唐俭，心中自安，而李靖军先头部队乘雾而行，至离其总部七里，颉利始觉察，乘马先逃。靖率大军赶到，此役斩首万余，俘男女十八万，获牲畜数十万。贞观四年（630）三月，颉利可汗被俘，强大的东突厥汗国灭亡。
在与东突厥的战争中，李靖功居第一，凯旋而回。太宗听说李靖大破颉利，喜出望外，对侍臣说：“朕闻主忧臣辱，主辱臣死。往年国家草创之际，太上皇不得已向突厥称臣，朕未尝不痛心疾首，志灭匈奴，坐不安席，食不甘味。现在李靖将一偏师，无往不捷，单于附款，往年大耻，一朝而雪！”于是大赦天下。
当时唐高祖李渊还活着，闻讯忙命人大摆酒席，席间命被俘的颉利可汗起舞，入贡的林邑王上酒赋诗，真正享受到了大唐天子之父太上皇的尊荣，纵观整个古代历史，多是中原之主被马上民族俘获“青衣侑酒”的耻辱，堂堂“天之骄子”被抓入汉庭，起舞献寿，“前无古人，后无来者”！李靖虽建此殊勋，仍为文吏御史大夫温彦博弹劾，弹劾李靖“破颉利牙帐，御军无法，突厥珍宝，掳掠俱尽。”
李靖入宫进见，唐太宗对他大加斥责，李靖也不予置辩，唯顿首叩谢，后来，唐太宗知道上了谗言的当，就对他说：“以前有人说你坏话，现在我明白自己上了当，请不要将这件事放在心里。”贞观四年八月，任命李靖为尚书右仆射，李靖担任宰相后，身居富贵，功名显赫，他为人沉稳厚道，态度恭顺，从不盛气凌人，唐太宗誉为“一代楷模”。
贞观八年（634）正月，太宗命李靖等十三人分行天下，巡察各地，李靖为畿内道大使。十一月，李靖以足疾辞去宰相职务，唐太宗准许了他，但给了他特殊的礼遇，病情好转时，每两三日去政事堂参加宰相会议一不久，吐谷浑犯边，唐太宗谓侍从说：“李靖能复起为帅乎？”
李靖闻知后，说：“臣虽年老，尚可一征。”唐太宗任命他为西海道行军大总管，率兵部尚书侯君集、刑部尚书李道宗等五总管出征吐谷浑。李靖采纳侯君集建议，分兵两路，不顾缺水缺粮，穷追不舍，终于击溃吐谷浑王伏允，其子慕容顺举国投降，唐军大获全胜，凯旋而返。
在这次征讨吐谷浑的战争中，盐泽道部管高甑生延误军期，李靖以军法给予惩罚，回京后，高甑生为报私仇，诬告李靖密反此事不辩自明，唐太宗以诬告罪将高甑生流放边疆，但官场的险恶却给李靖的心里投下了阴影。从此，闭门不出，贞观二十三年（649）初，李靖病重，太宗曾亲往探视，五月，病死于家中，时年七十九岁，陪葬昭陵。
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