晋武帝有志吞吴，任命羊祜为都督荆州诸军事，假节，并保留他散骑常侍、卫将军原官不变，派他经营江汉。羊祜率兵出镇南方，到任后做了几件事，颇有成绩：一是开设学校，兴办教育，安抚百姓，怀来远人；二是与吴国人开诚相待，凡投降之人，去留可由自己决定；三是禁止拆毁旧官署；四是用计使吴国撤掉石城之守。
羊祜在军中常常轻裘缓带，不穿铠甲，侍卫也不过十几个人，且喜欢打猎钓鱼。有一天夜晚，他想出营，军司马徐胤持戟挡住营门说：“您都督万里，职责重大，怎可轻易离营外出！您的安危，也就是国家的安危。除非我死了，否则，此门不开！”羊祜正色改容，连连道歉。从此以后，很少外出。后来，朝廷加封羊祜为车骑将军，开府如三司之仪。羊祜上表固辞，朝廷没有同意。
鉴于历史上孟献子经营武牢而郑人畏惧、晏弱筑城东阳而菜子降服的经验，羊祜挥兵挺进，在险要地区开辟建造了五座城邑，并以此为依托，占据肥沃土地，夺取吴人资财。于是，石城以西地方，均被晋国占有，吴人来降者源源不绝。接着，羊祜实施怀柔、攻心之术，讲究恩德信用，安抚归降之人，想达成并吞吴国的目的。由于羊祜广用“务修德信”之术，所以吴人对他非常敬佩，都尊称他为“羊公”。
羊祜与陆抗对垒，双方常有使者往还。陆抗称赞羊祜的德行度量，说乐毅和孔明也不能与他相比。陆抗有病，羊祜赠他药品，陆抗举手即服，从不疑心。好多人劝陆抗不要服用，陆抗说：“羊祜哪是个下毒之人！”当时人都说，这可能是春秋时华元、子反重见了。陆抗常常告诫部下：“如果晋人专讲德行，我们却专施暴利，这等于不战而败。以后但求分界自保，不要贪求小利！”吴主孙皓听说两境修好，责问陆抗，陆抗回答：“一邑一乡，尚且不可没有信义，何况大国！我如不这样做，结果只会显扬晋国的德行，对羊祜又能有何伤害呢？”
羊祜在边境，德名素著，在朝中却每遭诋毁。他正直忠贞，嫉恶如仇，毫无私念，因而颇受荀勖、冯统等人忌恨。
三、心系平吴谦退有德
咸宁元年（275），羊祜被任命为征南大将军、开府仪同三司，可以自行辟召僚佐。羊祜认为，要想伐吴，必须凭借长江上游的有利地势，因此他格外留心善于水战的“水中龙”。正逢益州刺史王睿被征召任大司农。羊祜发现王睿的才能可当重任，于是上表请留王睿监益州诸军事，加龙骧将军，命他秘密修造战船，为顺流伐吴作准备。羊祜本人也命令部将缮甲训卒，广为戎备。
咸宁二年，羊祜觉得时机成熟，于是上疏请求伐吴。奏疏既上，晋武帝司马炎深以为然，而大臣却议论纷纷，只有杜预、张华赞同。刚好晋兵在秦州、凉州屡有败绩，羊祜遂再次上表伐吴。议者仍然多持反对意见。羊祜见此事难成，仰天叹日：“天下不如意的事，常常是十居七八，所以才有当断不断的情况。上天给与的却不去取，哪能不让后世有识之士叹惋痛惜呢！”
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