3D ASL在胶质瘤中的应用（一）

引言：

磁共振是一种多序列、多对比、多参数，同时也是迄今为止软组织对比分辨率最高的成像技术。凭借磁共振成像自身的这些优势使得磁共振成像技术在所有肿瘤诊断和分期中的作用越来越重要。对于颅内占位病变而言也是如此。但单纯依赖于传统的成像技术如平扫、增强以及扩散成像等来对颅内肿瘤进行诊断、分级或鉴别诊断等显然是不够的。灌注成像能够反映组织水平的微循环状态，因而也是局部微血管密度的反映。代谢旺盛的肿瘤病变需要有更多的血液供应，作为机体的一种反应，病变内会有更多的肿瘤新生血管形成，因而这类病变在灌注成像上会表现为高灌注。由于肿瘤病变的组织类型不同，不同的肿瘤病变会有不同的代谢特点，因而也表现为不同的灌注类型。通过研究肿瘤的灌注水平我们不仅能够了解肿瘤的代谢状态并依此评估肿瘤的良恶性程度，同时还有助于不同类型肿瘤病变的诊断和鉴别诊断。更重要的是，了解肿瘤的灌注还能更好的判断肿瘤的预后，如生长快慢、侵袭性高低。对于需要手术治疗的病人而言，术前了解病变的灌注水平能帮助临床医生制定更合理的手术方案和风险防范预案等等。

胶质瘤是颅内肿瘤病变中最常见的肿瘤病变，同时也是治疗最复杂、预后最差的颅内肿瘤病变。随着胶质瘤恶性程度的不断提高，其新生血管形成程度和组织结构的异质性（即不均匀性）也越来越明显。其中新生血管形成程度是评价胶质瘤分级以及胶质瘤治疗过程中疗效评价的重要生物学标记。在胶质瘤分级方面，传统的影像学依据是根据增强扫描后病变的强化程度来评判。诚然，那些级别高的胶质瘤如多形性胶母细胞瘤由于其分化差、血脑屏障破坏明显，因此在增强扫描通常可以表现出非常明显的强化；而那些低级别的胶质瘤则因为血脑屏障破坏不明显而在增强扫描时通常表现出轻微强化或强化不明显。但近年来越来越多的临床证据表明单纯依赖增强扫描来对胶质瘤进行分级会导致很大的误差，因为大约有25%的高级别胶质瘤在增强扫描时无强化或仅轻微强化，也有大约25%的低级别胶质瘤在增强扫描时表现为明显强化。增强扫描时病变的强化表现取决于病变的血脑屏障破坏程度，因此增强扫描并不能如实反映病变内的微循环水平。也正是因为这个原因依赖增强扫描后的强化表现对胶质瘤进行分级是不准确的。与此相对应的是灌注成像反映的是病变的微循环水平。近年来对于胶质瘤血管微环境（Vascular Microenvironment）的研究越来越深入，因此对胶质瘤的分级、治疗、疗效评价等有了更新的认识和影像学评价依据。而在血管微环境研究中灌注成像因为能真实反映微循环血管密度因而成为重要的影像学生物学标记（Imaging biomarker）。本文从以下几个方面总结3D ASL在胶质瘤分级、治疗以及疗效评价中的临床价值。

3D ASL无创灌注解决方案：常用的磁共振灌注成像解决方案可以分为两大类：一类是依赖于外源性对比剂作为示踪剂的动态磁敏感对比灌注解决方案；另一类是以动脉血中的水分子作为内源性示踪剂的动脉自旋标记（Arterial Spin Labeling， ASL）灌注解决方案。传统的动态磁敏感对比灌注解决方案所依赖的模型是血脑屏障模型，而在胶质瘤病变血脑屏障会受到不同程度的破坏，在这种情况下会导致DSC灌注成像低估或无法准确评价病变的真实血供水平；同时由于DSC灌注成像通常采用EPI信号读取方式，这种采集方式具有明显的磁敏感效应，因此在那些存在气体、出血以及各种术后金属固定装置的区域会导致信号丢失而无法准确评价相应区域的灌注水平。与DSC灌注成像解决方案相比，3D ASL是在GE磁共振平台推出的全新容积灌注成像解决方案，该技术采用动脉血中的水分子作为示踪剂，因而避免了大分子对比剂所带来的各种潜在危险。水分子是可以自由扩散的，因此以动脉血中水分子作为示踪剂与PET成像中的¹⁵O水的机制非常相似，因此3D ASL能更真实的反映脑组织的灌注水平。PET成像所使用的示踪剂如¹⁵O水含有正电子，正电子是一种反物质在自然界中不能长久存在，因而PET所使用的示踪剂¹⁵O水的半衰期仅为2分钟，这给PET灌注成像的临床应用带来极大限制。目前PET用于肿瘤代谢成像所使用的示踪剂多为¹⁸F荧光脱氧葡萄糖，该示踪剂半衰期相对长，它所能反映组织的是代谢水平。但该示踪剂显像也会受肿瘤本身代谢状态的影响，特别是当肿瘤经过化疗或免疫治疗后其代谢水平会被抑制，因此在这种情况下利用该示踪剂成像所显示的代谢水平与灌注水平之间可能缺乏相关性。

采用3D ASL对颅内占位病变进行灌注成像研究能更准确的评价肿瘤病变的新生血管，这恰恰是评价肿瘤良恶性最重要的生物学标记。在研究颅内肿瘤灌注方面3D ASL较传统的DSC对比剂灌注成像有明显优势，这是因为GE 3D ASL采用的是快速自旋回波技术，因此能有效克服DSC对比剂灌注成像易受磁敏感伪影干扰的缺点，在那些采用对比剂灌注成像无法正确评价的区域如靠近气体或合并出血的病变在3D ASL也能如实的反映其灌注水平。正确的评价肿瘤的灌注水平能更准确的对肿瘤进行分级，如在评价胶质瘤的分级上，灌注成像明显优于常规增强扫描。常规的增强扫描所反映的仅仅是血脑屏障是否完整或是否存在，而灌注成像才真正反映了肿瘤病变的血供状态。

胶质瘤WHO分级判断：准确的胶质瘤WHO分级是胶质瘤诊断中的一个重要组成部分，因为不同的胶质瘤分级预示着不同的治疗方案也预示着不同的预后。在WHO分级中2级以下的胶质瘤术后一般不再做进一步的放疗和化疗；而3级及以上的胶质瘤在术后要联合采用进一步的放、化疗综合治疗。如前所述，传统的动态增强扫描尽管在胶质瘤分级中具有重要的临床意义，但也存在很大的误差。这是因为增强扫描所反映的是血脑屏障的破坏程度。随着胶质瘤级别的提高，对血供的需求也越来越高，作为机体的一种自身调节，胶质瘤病变会有更高的血管内皮增长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）表达，该因子具有三方面的作用：1）促进新生血管形成；2）提高血管通透性；3）正常血管扩张。所以胶质瘤级别越高其新生血管也越多，因此能够准确评价病变微循环水平的灌注成像能够更准确的进行胶质瘤分级。文献报道VEGF表达水平与胶质瘤分级具有高度一致性。在胶质瘤病变促使VEGF合成增多的一个重要因素是肿瘤病变增长过快所导致的缺氧状态。缺氧是促使VEGF合成一个重要因素。胶质瘤的级别越高意味着其增长越快，对氧的需求也越高，因此缺氧也越明显。只有VEGF的高表达才能促使更多的新生血管形成。但要指出的是在VEGF作用下所形成的新生血管其内皮排列多不规则，血脑屏障的功能亦不完善，这是增强扫描时表现为明显强化的原因。我们把肿瘤病变区的血管与脑肿瘤组织之间的屏障称之为血-脑肿瘤屏障（Blood-tumor barrier,BTB）,该BTB较正常脑组织区的血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）相比可能具有更高的通透性，这是近年来采用K_trans等来研究胶质瘤分级、疗效预后等的病理基础。这里需要强调一点：血-脑肿瘤屏障的这一特点导致利用磁敏感对比成像来评价病变灌注水平的DSC灌注解决方案往往不能很好的评价病变灌注水平，实际带来的影响可能会低估肿瘤的灌注水平，这对于肿瘤分级及疗效评价显然是不利的。

病例01

图片说明：

图片说明：男，57岁，右额叶胶质瘤病变。该病例在增强扫描表现为梅花瓣样强化，提示明显的血脑屏障破坏，其内非强化区域提示为肿瘤囊变坏死，该强化表现提示为高级别胶质瘤。在3D ASL灌注成像上该病例表现为不均匀的高灌注改变。术后病理：多形性胶母细胞瘤，WHO 4级。(图像来源：301医院)