不同类型的微针结构具有不同的给药方式和给药效果，同时精确给药也对微针阵列微加工技术工艺提出了较高要求。本文首先对透皮给药用微针进行了系统介绍，然后对不同结的聚合物微针进行了力学分析和强度校核，研究了以微注塑成型工艺为代表的聚合物微针阵列精密加工方法。
引言
20世纪70年代人们提出了微针的概念，但由于当时生产工艺条件的限制，始终达不到微针的制作工艺。到了20世纪90年代，微机电系统技术得到了前所未有的发展，微纳米级器件制造随之快速发展，微针透皮给药技术的关键部分—微针也伴随着这一趋势快速发展。
传统的给药方式有口服给药、皮下注射给药、透皮贴给药等。口服给药简单方便，但是药物吸收受肠胃功能影响，某些药物会对肠胃产生不良刺激作用；皮下注射和透皮贴给药都属于透皮（经皮）给药方式，前者突破了角质层的障碍，能准确有效的给药，不过其最大的一个缺点是会对人体产生疼痛、细菌感染、组织损伤等，后者的优点是方便、无痛，但是由于其只是敷在皮肤上进行给药，因此药物输送受限于角质层，药物吸收效果比较差。
微针透皮给药作为一种新型透皮给药方式，其集皮下注射给药方式和透皮贴给药的优点于一体，不仅无痛微创，而且药物吸收效率高。此外，微针给药时患者可自行给药，方便安全。因此，微针透皮给药技术从开始出现就获得了广泛的关注。
目前，加工微针的材料主要选用金属材料和非金属材料，非金属材料主要是聚合物等材料，由于聚合物材料易加工、加工周期短、成本低，并且具有生物相容性和可降解性等优点，聚合物材料微针已成为透皮给药技术领域的一个重要研究方向。
本文首先概述了微针的给药方式、材料、加工方法等方面，重点研究了微针针体优化结构，以及基于微注射成型技术的聚合物微针阵列精密加工方法。
1微针概述
1.1微针给药原理及基本结构
皮肤是人体最大的组织，其可帮助人体阻止损失过量的水分，还可以通过角质层抵抗外界物质的侵袭。皮肤由外至内分为三层，包括角质层、表皮层和真皮层，图1为皮肤结构图。角质层的厚度大约为15-20μm，主要由角腕、角蛋白和基质构成，没有血管和神经，能阻止外界物质透过皮肤进入人体，包括高分子量药物；活性表皮层位于角质层下面，厚度约为130-180μm，含有少量活细胞及神经，不含血管；更深处的真皮中含有大量的活细胞、神经及血管。
微针给药时，其首先刺破角质层，形成一个到达表皮层甚至上部真皮层的通道，使药物到达表皮层或上部真皮层，最终被其中的血管网吸收，从而达到给药的目的，图2为微针给药的原理图。
微针给药的主体是微针阵列，即几十个甚至上百个微针针体排布在一块基板上形成微针阵列。微针的主要功能是其能刺入到皮下约200μm以上的深度，即最深达到真皮层上部，不碰到能传递疼痛的神经，不产生痛感，有效将药物扩散入真皮层中的血管网中。微针设计高度从200μm至毫米量级，其产生的微痛要比日常生活中皮肤损伤产生的疼痛要小得多。
根据有无中心孔腔，微针可分为实心微针和空心微针。图3为实心微针和空心微针制品。实心微针针体主要是依赖药物在皮肤中的扩散作用输送药物。空心微针针体中间具有空的腔体，贯穿于微针尖部和基板下表面，允许液体分子药物通过空腔流入皮肤，可实现药物直接输送，同时，空心微针可通过集成注射器或者微泵等药液驱动装置，实现定量、精确控制药物输送速率。但空心微针加工难度相对大，且针体内通孔严重影响针体强度，已成为制约其发展的关键问题之一。
从外形结构角度，微针可分为同平面微针与异平面微针，图4为同平面微针和异平面微针结构示意图。同平面微针的轴与基底平面平行，加工工艺相对简单，且针体长度可以精确控制，但不能形成多维阵列，微针密度较小。异平面微针的轴与基底平面垂直能够形成多维阵列，微针密度较大，但加工工艺相对复杂，微针长度受到限制且相对成本较高。
1.2微针给药方式
微针（Microneedle, MN）给药方式主要有四种：注射式给药（Solid MN）、先扎后贴（Coated MN）、先扎后释（Dissolving MN）、包衣给药（Hollow MN）。
图5为四种微针给药方式的示意图，其中第四种注射式给药是专门针对于空心微针的一种给药方式，其它三种方式通常用于实心微针给药。
（1）先扎后贴
此方式是先通过微针在皮肤上形成微孔洞，移除微针后将涂有药物的贴片敷在微孔洞上，使药物从微孔洞中扩散入皮肤。这种方式操作较为简单，不需要组装外部驱动装置，但这种方式给药量不容易控制。
（2）先扎后释
此给药方式适用于可溶性材料微针或多孔式，当微针刺入皮肤时，针体上含有药物成分的可溶性微针会溶解在皮肤中，并扩散到血管网内，对于存在于多孔式微针，其孔腔的药物会扩散进皮肤中。这种方式可以精确定量的给药，不需要泵驱动，也不需要额外的贴片，但可溶性材料和多孔式微针的力学性能相对差，针体强度不足。
（3）包衣给药
此方式是先在微针针体上包被上药物，然后药物随微针一起进入皮肤，进而扩散入血液。这种方式一般会降低微针的锋利度，影响微针的刺入能力。
（4）注射式给药
此给药方式只针对于空心微针，其通常借助外界压力使药物溶液通过空心微针的孔道，从而到达皮肤中的指定位置，最终达到给药的目的。这种方式的一个优点是，当借助外部药液驱动装置时，给药速率可以控制，并且这种方式本来就有较精确的药物输送量。
1.3微针材料和加工方法
1.3.1微针材料
微针材质主要包括：硅、聚合物、金属、玻璃、糖等，其中硅、聚合物以及金属材料应用较多。
硅材料具有良好的机电特性和优异的传感特性，在微电子集成制造技术（MEMS）中的应用十分广泛。采用硅材料制备微针，在加工技术方面的优势是其它材料所不能比拟的，硅材料的物质资源十分丰富，MEMS加工工艺成熟，但硅具有易脆的特性，且生物相容性差，刺入皮肤时容易发生断裂造成碎裂针头滞留在体内。
金属材质对人体安全无害，且材料成本相对低，可采用刻蚀、铸模电镀等方法加工针体结构多种多样的金属材料微针阵列，其机械性能优异，不容易发生断裂，但金属微针的加工成本也较高，容易产生氧化问题造成污染。
聚合物微针具有较好的韧性，材料种类丰富、价格低廉，易于实现规模化生产。同时，聚合物材料可具有生物相容性，部分材料还具有生物可降解的特性，通过改性材料也可提高聚合物微针的强度，避免发生屈曲破坏。但稳定、高效的微纳米量级加工技术还需进一步摸索。
1.3.2微针的加工方法
目前，常用的微针加工技术和方法包括电化学刻蚀技术、LIGA技术、UV-LIGA技术、微注塑成型法、微热压印法等。
电化学刻蚀技术主要是针对硅材料微针成型的。Henry等[10]采用反应离子刻蚀技术（Reactive ion etching technique）制备出了长度为150μm的硅实心微针，并首次将此微针用于经皮给药系统。研究者结果发现，微针刺入并滞留于皮肤中时钙黄绿素的经皮渗透速率比未用微针处理时增加了1000倍，若将微针刺入皮肤10秒钟后移除，该药的渗透速度可增加10000倍。B.L.P.Gassend等利用深度反应离子刻蚀（depth reactive ion etching，DRIE）制作出了具有高深宽比、复杂的硅针状结构，由于刻蚀和曝光的不均匀性，制作出的结构跟设计的针结构之间存在较大偏差。
LIGA技术可应用于金属、陶瓷、聚合物等多种材料，其最大特点是能加工高深宽比的微结构，精确度高。但LIGA技术需要昂贵的同步辐射光源和特制的掩膜板，无法进行微针大批量生产。解决途径可用低成本的UV-LIGA技术代替，也可基于LIGA加工出微针模具采用微复制方法如微注塑成型和微压印成型工艺批量化制备微针阵列。Moon等采用LIGA技术和倾斜式X射线曝光技术制作了PMMA空心微针。倾斜式X射线曝光分为两步：标准垂直曝光定义微针底部和垂直结构；倾斜X射线曝光得到尖锐的针尖。研究获得微针高度约为900μm，底部尺寸为470μm，倾斜角度约为20°。
UV-LIGA技术与LIGA 技术最主要的区别是其在通用的紫外曝光机上，用通用的掩膜板来曝光，而LIGA则需要用特制的掩膜板在同步辐射光源上曝光。美国乔治亚理工大学的Jung-Hwan Park等人采用UV光刻SU-8胶，制成模具并以生物降解性材料制作了三种常见结构的微针，分别是单斜面，金字塔形和锥形。SU-8胶作为一种负性光刻胶，而UV光刻是近年来普遍使用的光刻方法，二者结合能够形成高深宽比结构，因此通常用以制作聚合物微针的模具结构，然后再通过各种不同的模压加工方法，如热压成型、微注塑成型等加工聚合物微针。
微注塑成型工艺和微热压印工艺都是基于模具的成型工艺，其必须先用LIGA法或电火花等技术加工出微针凹形结构，然后再利用注塑机或压印机对聚合物材料进行加热加压，使聚合物充入凹形结构，脱模即可获得聚合物微针阵列结构。
总之，UV-LIGA技术可以实现微针的批量化制备，该成型方法加工工艺简单、成本低，微针尺寸和界面形状调整相对容易，是一种灵活性很高的成型方法。微注塑成型技术可以针对多种聚合物材料进行加工，微针的精度很大程度上取决于所用模具的精度及相应的注塑成型参数，这种成型方法可以实现微针的大批量生产。微热压成型法具有加工温度低、模具设计简单等特点，可以依据模具精确成型。当加工具有高精度尺寸的微型制品时，微热压成型比微注塑成型更具有优势。
2 透皮给药聚合物微针阵列的研究
2.1 结构设计
微针结构一般为锥形结构，有棱锥形、圆锥台形及其它带有锋利尖的异形结构。图6显示了扫描电子显微镜下的微针结构，其形状为棱锥形。
图7显示的为有225根微针阵列的一部分，针体为四棱锥台形，材料为PDMS，使用的模具为硅材料模具。
图8显示的为PGA材料微针，针杆的直径为100μm，高为570μm，顶部直径为10μm，每根针的中心距为600μm，针的成型方法为一种修改的注射成型工艺。
典型的针尖斜切式微针如图9所示，针的基部直径为100μm，顶部直径为10μm，高为600μm。整体为20×6的微针阵列，针的中心距在400μm到1400μm之间。整个阵列的基板区域为9×9 mm。
依据现有的微针针体结构，本项目组设计了以下三种微针结构：
(a)三棱锥台形
(b)四棱锥台形
(c)圆锥台形
微针针体高度定为300μm，微针的整体尺寸如表1所示。为了将三种结构进行受力分析和强度校核对比方便，表中列出了微针顶部的面积值，使三种针型的顶部面积一致。
2.2 受力分析
微针的强度校核时，首先应确定皮肤的插入力，National Cancer Center[17]研究了针体在不同插入速度下人体乳腺组织的插入力，速度分别是4mm/s、6mm/s和8mm/s时，针体的插入力约为2.0N。
本项目组确定微针材料采用PMMA，其弹性模量为2770MPa，泊松比为0.355。三种针体顶部面积均设计为1.96×10-9mm2，且依次设计在同一平面上。按插入力为2.0N计算，微针顶部压强为1020MPa，以下是三种针部结构强度计算分析。
图11为微针变形前后的对比图，图12为微针von Mises应力云图。
图11中的虚线框图为微针变形前的形状，实体为微针变形后的变形图。由上图可以看出，圆锥台形微针变形量最小，其中最大变形量为163.45μm。
图12中最大von Mises应力发生在三棱锥台的顶部，最大值为1113.40MPa，圆锥台的最大应力为620.59MPa，这个要远小于三棱锥台所承受的应力。可见圆锥台的针体要优于棱锥台形的针体。
2.3 微成型技术
微注塑成型技术是基于模具的一种聚合物微针成型技术。本项目组研究的微针模具型腔的加工采用电火花技术，其电极如图13所示。
为了避免聚合物微针在微注射成型过程中产生拉丝现象，微针模芯的设计如图14所示，分型面在微针的针体的径向方向，此种设计可增加微针填充时的排气，也可在微针模腔堵塞时便于清理堵塞物。图15显示的是分层微针模芯的实物安装。
聚合物微针阵列微注塑成型填充时采用PMMA材料，并用PC材料进行对比分析。图16和图17分别为PMMA和PC材料加工的微针。
PMMA材料加工出的微针针体的表面光洁度较好，并且基本上没有出现飞边。PC材料做制作的微针的飞边严重，甚至出现倒钩。分析其原因是根据物料性能，PC的流动性较好，在相同注射压力下易产生飞边。
2.4 聚合物微针检测
选取单个PMMA微针测量结果如图18所示。
微针的检测结果为微针的顶部直径为0.173mm，底部直径为0.399mm，高为0.809mm，这个尺寸与所设计的尺寸还有一定的差距。
飞边主要产生在模具的分合面上，其也叫做溢边、毛刺等，形成这样的缺陷的主要原因有注塑机锁模力不够、模具加工时分型面的处理精度不够等因素。但由上述的制品中的飞边可以看出，其产生的飞边厚度尺寸远小于微针顶部的尺寸，这说明PC和PMMA可以形成我们所需尺寸的微针，这验证了用聚合物制作微针的可行性。
3 结论与展望
3.1 结论
本文主要介绍了微针给药原理、微针结构及材料、微针给药方式等基本信息，并对几种不同针体形状的微针利用ANSYS进行了力学分析，最后重点介绍了一种微针成型方法—微注塑成型技术。
（1）微针凭借其多样的形体结构和给药特点具有其它给药方式不可替代的优势，作为一种新型给药方式，其市场发展空间巨大。
（2）对微针强度对比分析显示，圆锥台形微针较棱锥形微针变形量小，为163.45μm，von Mises最大应力值也相对较小，为620.59MPa，圆锥台形微针的强度明显优于其他两种结构的微针。
（3）从微注塑成型技术制备微针样品实验中可得出，PMMA材料制成的微针的针体表面光洁度较好，并且基本上没有出现飞边。对比试验组PC料产生较多的飞边，这一方面可能是PC料的流动性较好而产生飞边，另一方面也与模芯的加工精度有关。但总体来说，PMMA加工的微针要比PC制成的微针要好得多。对于微针所形成的缺陷主要的原因在于较高精度的模具设计，利用较高精度的模具与微注塑机可以得到比较好的产品，工艺参数方面相互联系与制约，要找出产生缺陷的问题所在，才可制得较好的制件。
3.2 展望
本文以聚合物微针为研究对象，介绍了微针的相关情况。目前，针对微针的加工方法很多，但是各种方法都有自身的缺陷。微针加工总是向着低成本、批量化、高质量方向发展，聚合物微针真正形成商品化还需继续探索和实践。
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